引言
哺乳動物SWI/SNF染色質重塑複合物（mammalian SWItch/Sucrose Non-fermentable chromatin remodeling complex, mSWI/SNF）是一類在進化過程中高度保守的、ATP依賴型的、包含多個亞基的染色質結構調節複合物。mSWI/SNF染色質重塑複合物通過其ATPase亞基（BRM和BRG1）水解ATP獲得的能量改變并重塑核小體的組蛋白和DNA之間互相作用，進而影響基因組特定區域的染色質的可及性，進而調節基因表達【1】。mSWI/SNF染色質重塑複合體是惡性良性腫瘤中突變頻率最高的表觀遺傳學調控複合物之一，這些突變通過改變編碼亞基的活性以及整個複合體功能促進惡性良性腫瘤發生與發展【2】。新近的研究亦表明，靶向mSWI/SNF不同亞基的小分子抑制劑以及蛋白降解劑在包括前列腺癌、急性骨髓性白血病等惡性惡性良性腫瘤中展現出令人鼓舞的抗惡性良性腫瘤效應【3-5】。
小細胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是肺癌中進展最快，預後最差的亞型。目前的研究表明，SCLC可以被劃分為4個不同亞型，包括ASCL1驅動的SCLC-A型，NeuroD1驅動的SCLC-N型，POU2F3驅動的SCLC-P型和YAP1驅動的SCLC-Y型【6】。SCLC 惡性良性腫瘤的全面基因組學分析表明，RB1和TP53是SCLC中最常見的體細胞突變，除此之外能被直接靶向幹預的靶點很少。是以，迫切需要針對SCLC獨特的惡性良性腫瘤生物學特征研發新的治療政策來改善患者的治療效果。
2024年7月18日，密西根大學醫學院的密西根大學轉化病理學中心（Michigan Center for Translational Pathology, MCTP）Arul M. Chinnaiyan博士和Lanbo Xiao博士團隊，通過與冷泉港實驗室Christopher R. Vakoc博士團隊以及紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Charles M. Rudin博士團隊合作，在Cancer Cell發表題為Targeting the mSWI/SNF Complex in POU2F-POU2AF Transcription Factor-Driven Malignancies的研究論文。在論文中，研究團隊通過運用功能基因組學、化學生物學以及基因組學研究工具及實驗技術發現并明确了SCLC-P惡性良性腫瘤細胞對mSWI/SNF染色質重塑複合物具有選擇依賴性，靶向mSWI/SNF ATPase的降解劑具有成為SCLC-P靶向治療方案的潛能。 值得關注的是，同期Cancer Cell還背靠背發表了Matthew G. Oser團隊題為Mammalian SWI/SNF complex activity regulates POU2F3 and constitutes a targetable dependency in small cell lung cancer的文章，使用CRISPR篩選發現SWI/SNF complex調控POU2F3及其促癌作用。
研究團隊在三種 SCLC-A 和三種 SCLC-P 細胞系中，對激酶、磷酸酶、表觀遺傳調節分子和 DNA 結合蛋白的同源物對（paralogues）進行了靶向功能域的CRISPR/Cas9 篩選。通過比較 SCLC-A 和 SCLC-P 細胞系之間對不同靶點的依賴性差異，發現 SCLC-P 細胞對mSWI/SNF 複合物的多個組分存在選擇依賴性。利用mSWI/SNF ATPase的蛋白降解劑AU-15330，研究團隊明确了降解mSWI/SNF ATPase能選擇性抑制SCLC-P細胞的增殖。進一步，通過整合分析ATAC-seq, ChIP-seq和RNA-seq實驗資料發現，降解mSWI/SNF ATPase可快速降低SCLC-P細胞基因組部分區域（尤其是增強子）的染色質的可及性，有效阻斷POU2F3-POU2AF2/3轉錄複合物結合到其靶基因增強子區域，進而顯著抑制SCLC-P細胞中POU2F3-POU2AF2/3介導的異常活化信号通路的活性。
因為 AU-15330口服生物利用度有限，研究團隊開發了一種擁有高效口服生物利用度的 mSWI/SNF ATPase降解劑AU-24118【7】。與 SCLC-A、SCLC-N 和 SCLC-Y 細胞系相比，AU-24118 能有效抑制SCLC-P 細胞的生長。在多個SCLC-P的體内模型中證明了AU-24118能有效抑制惡性良性腫瘤的生長，并誘導細胞凋亡。荷瘤小鼠對AU-24118口服給藥耐受良好，且未發現AU-24118對小鼠的呼吸、消化、造血等系統造成顯著毒性。
在這篇論文中，研究團隊還進一步評估了 POU2AF1 依賴的 B 細胞惡性惡性良性腫瘤對 mSWI/SNF ATPase降解劑的敏感性。POU2AF1是POU2AF2/3的同源蛋白，其已被證明在促進B細胞惡性惡性良性腫瘤的發生發展中發揮關鍵作用【8】。該研究發現POU2AF1 所依賴的多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）和彌漫性大B細胞淋巴瘤（Diffused large B cell lymphoma, DLBCL）細胞，類似SCLC-P細胞表現出對于 mSWI/SNF 複合物的選擇依賴性。多組學分析首次證明了 POU2AF1是 IRF4 的共因子，并明确了mSWI/SNF APase 降解劑通過降低MM細胞中的增強子區域染色質的可及性調控IRF4的轉錄活性。在 POU2AF1/IRF4 依賴的多發性骨髓瘤小鼠模型中，與已獲批的多發性骨髓瘤治療藥物卡非佐米（Carfilzomib）和泊馬度胺（Pomalidomide）相比，AU-24118 能更有效地抑制MM的體内生長，顯著提高了小鼠的生存率。鑒于 IRF4 在 B 細胞惡性惡性良性腫瘤中的重要作用以及缺乏 FDA 準許的直接針對 IRF4 的政策，靶向mSWI/SNF ATPase可能作為發展靶向IRF4的治療政策提供新的思路。
（Credit: Cancer Cell）綜上所述，本研究進一步拓展和加深了我們對于mSWI/SNF染色質重塑複合物在促進小細胞肺癌以及B細胞惡性惡性良性腫瘤發生發展中的生物學功能的認識。基于PROTAC技術發展的靶向mSWI/SNF ATPase降解劑，通過降低順式作用元件的染色質可及性，有效阻斷惡性良性腫瘤相關轉錄因子的功能，展現出了良好的抗惡性良性腫瘤活性以及理想的體内安全性。上述工作為深入研究染色質重塑複合物在惡性良性腫瘤中的生物學功能，為發展基于mSWI/SNF染色質重塑複合物幹預轉錄因子活性的表觀遺傳學治療政策提供了新思路。
參考文獻
1. Kadoch, C. & Crabtree, G.R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Sci Adv 1, e1500447 (2015).2. Zhao, S., Allis, C.D. & Wang, G.G. The language of chromatin modification in human cancers. Nat Rev Cancer 21, 413-430 (2021).3. Xiao, L. et al. Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer. Nature 601, 434-439 (2022).4. Chambers, C. et al. SWI/SNF Blockade Disrupts PU.1-Directed Enhancer Programs in Normal Hematopoietic Cells and Acute Myeloid Leukemia. Cancer Res 83, 983-996 (2023).5. Malone, H.A. & Roberts, C.W.M. Chromatin remodellers as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov (2024).6. Rudin, C.M. et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer 19, 289-297 (2019).7. He, T. et al. Development of an orally bioavailable mSWI/SNF ATPase degrader and acquired mechanisms of resistance in prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 121, e2322563121 (2024).8. Chapuy, B. et al. Discovery and characterization of super-enhancer-associated dependencies in diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell 24, 777-90 (2013).https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00231-9
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“BioArt”
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