為了促進臨床醫生對腎病學最新進展的了解，并将其應用于臨床實踐與科研工作中，《醫脈通腎内頻道》特别推出了“腎事大咖說”系列欄目。這一欄目旨在報道大陸腎病領域傑出教授的最新研究成果，讓臨床醫生與科研工作者了解腎病領域前沿，助力最新研究成果轉化為臨床實踐。本期有幸邀請到複旦大學附屬華山醫院的陳靖教授和王夢倩醫生，分享其在國際權威期刊《NDT》上發表的最新研究——《Phosphorus balance calculator: an individualized tool for treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients》，該文于2024年6月正式釋出。
專家簡介
陳靖教授
複旦大學附屬華山醫院
- 現任複旦大學附屬華山醫院腎病科主任
- 國家老年疾病臨床醫學研究中心副主任兼辦公室主任
- 國際腎髒病學會透析工作組專家（ISN-Dialysis Working Group）
- 上海醫學會腎髒病學分會副主任委員
- 中華醫學會腎髒病學分會委員
- 長期從事腎髒病及血液淨化臨床工作，以鈣磷代謝紊亂及腎髒衰老為主要學術方向。主持科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金重點項目等課題20餘項，發表論文二百餘篇，獲省部級科研成果獎 4 項
- 入選教育部新世紀優秀人才、上海市優秀學科帶頭人等人才計劃，榮獲“全國各行業傑出的女人”等榮譽表彰
王夢婧醫生
複旦大學附屬華山醫院
- 博士，主治醫師，副研究員，美國加州大學爾灣分校腎髒病流行病學博士後
- 圍繞“慢性腎髒病鈣磷代謝紊亂”、“腎功能減退”展開系列研究。
- 獨立承擔國家、省部級、校級課題5項，參與國家科技部重點專項、國自然重點項目等課題10餘項。共發表論文60篇，以第一/通訊作者身份在NEJM catalyst，CJASN, NDT等雜志發表SCI論著19篇，獲得發明專利、軟體著作權共9項。
- 2017年起兼任國家老年疾病臨床醫學中心（華山）主任助理及學術秘書。《Aging and Health Research》、 《Kidney Disease 》 、 《Nephrology dialysis transplantation》學術期刊審稿人。上海市醫學會臨床流行病學與循證醫學分會第八屆青委會副主任委員。
- 獲第九屆上海市醫學會腎髒病分會青年學者提名獎。
研究背景
高磷血症是透析患者的嚴重并發症，可導緻新血管鈣化、代謝性骨病（如CKD-MBD）、繼發性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）的發生與發展。盡管現在有系統的飲食幹預與磷酸鹽結合劑，但是透析患者依然難以長期維持較低的磷酸鹽水準。DOPPS研究提示，35%~45%的透析患者無法将血磷長期維持在5.5mg/dL以下，60%~75%的透析患者無法達到正常的血磷水準。
基于此，研究人員開發了一款個體化降磷電腦。基于個體化降磷電腦的個體化降磷治療可提高維持性血液透析患者血磷達标達到23%（圖1）。
圖1 一圖總結該研究
研究設計
這是一項前瞻性、多中心、随機對照研究，旨在評估個體化降磷電腦對高磷血症透析患者的血磷、血鈣、甲狀旁腺激素（PTH）及營養生化名額的影響。
納入标準
①年齡18~58歲；
②維持性血液透析史≥3個月；
③血磷＞1.45mmol/L；
④PTH在11~800pg/ml之間；
⑤無殘餘腎功能或尿量＜100ml/24h。
排除标準
①活動性感染；
②入組前3個月内确診為嚴重心腦血管疾病、造血系統疾病、消化系統疾病、惡性惡性良性腫瘤、惡病質、血液透析不充分；
③參加另外的臨床研究以及妊娠。
入組患者分為正常治療組和個體化治療組，個體化治療組的血磷管理基于個體化降磷電腦（圖2）。研究允許在治療期間使用降磷藥物，但含鋁結合劑、Callrate D600、降鈣素和雙膦酸鹽除外。
圖2 磷酸鹽電腦
研究的主要有效性終點是第4周時的血清磷水準，基線定義為洗脫期結束時。次要有效性終點為基線至第4周時的血磷、血鈣、PTH水準變化，第4周時血磷＜1.45mmol/L、血鈣在2.2~2.6mmol/L以及PTH在150~300pg/ml之間的患者比例，第4周時血鈣和PTH的水準。研究的安全性終點包括不良事件（AE）、實驗室檢查、透析前體重、血壓和透析充分性。
研究結果
總計入組119例患者，其中正常治療組59例，個體化治療組60例。患者的平均年齡為62歲，57%為男性，25%的患者合并糖尿病，116例完成了整個研究。兩組患者均接受磷酸鹽結合劑的治療，根據分組情況接受飲食幹預。個體化治療組中，13例患者僅接受磷酸鹽結合治療、41例接受藥物+飲食幹預治療，5例患者接受藥物+透析治療（其中2例還接受了飲食幹預）。正常治療則是22例接受了含鈣磷酸鹽結合劑治療，36例為非含鈣磷酸鹽結合劑治療。
1
有效性終點
研究發現，在幹預期内，個體化治療組磷負荷顯著低于正常組。在第4周時，個體化治療組的血磷水準顯著低于正常治療組（1.62±0.45mmol/L vs 1.85±0.45mmol/L；P=0.006），個體化治療組患者血清磷的最小二乘（LS）平均變化顯著大于正常治療組，具體而言，個體化治療組下降了0.47（95% CI，-0.56~-0.38）mmol/L，正常治療組下降了0.23（95% CI，-0.32~-0.14）mmol/L（P = 0.01；圖3 a）。血鈣和PTH在兩組間無顯著差異（圖3 b和圖3 c）。血鈣和PTH達标患者比例在兩組間也無顯著差異。
圖3 血磷、血鈣、PTH的變化曲線
備注：圖3a為血磷、圖3 b為血鈣、圖3 c為PTH；黃色為個體化治療組，灰色為正常治療組。
此外，有更多的個體化治療組患者的血磷＜1.45mmol/L（41% vs 18%；P = 0.006）。
亞組分析發現，當血磷<2.03mmol/l、PTH<300 pg/ml、1 型膠原交聯羧基端肽（β-CTX）<1.64 ng/ml時，個體化降磷治療在降低血磷方面優于正常降磷治療；而當血磷≥2.03mmol/l、PTH≥300 pg/ml、β-CTX≥1.64 ng/ml時，個體化降磷治療與正常降磷治療并無明顯差異。
2
安全性終點
未發現與治療相關的AE（如低白蛋白血症等），且研究期間無患者死亡，研究AE主要來自于磷結合劑所緻的胃腸道反應。
專家評述
王夢婧醫生
在這項為期4周的臨床研究發現，基于個體化降磷電腦的個體化治療方案優于現行的治療方案，可以顯著降低血磷濃度，使更多患者的血磷達标。亞組分析還提示，對于骨穩定的患者，個體化降磷電腦可以更好地指導治療。
事實上2017年的KDIGO指南和2018年的中國慢性腎髒病礦物質和骨異常（CKD-MBD）指南都強調了對高磷血症管理的重要性。然而，兩份指南均未明确血磷管理的細節。在臨床實踐中，血磷的管理主要基于藥物說明書和目前的血磷水準，而飲食管理也大多局限于限制蛋白質和食品添加劑的攝入。然而，血磷不僅僅與飲食相關，本研究發現血透人群個體磷代謝差異非常大，在臨床實踐中未充分考慮該差異，或導緻了血磷管理不理想。
此外，血磷水準還存在晝夜規律，空腹血磷不能代表一天的血磷水準。在血磷正常的患者中，仍然有34%~47%患者的每周磷潴留＞500mg。提示，僅依靠血磷水準，特别是空腹血磷水準，不能有效指導血磷管理。
陳靖教授
本研究除了探讨血磷管理的最佳名額，還讨論了血磷管理的治療方案。我們在研究中發現與增加透析次數相比，磷酸鹽結合劑和飲食幹預的接受度和依從性更高。這一發現和既往研究一緻，即遺漏透析次數和縮短透析時間是最常見的不依從行為。此外，我們還發現，單純的磷酸鹽結合劑不足以維持磷酸鹽的平衡，大多數患者都應該接受飲食幹預，特别是磷酸鹽潴留量＞1900mg/周，但潴留量＜1900mg/周時，方可僅使用磷酸鹽結合劑或磷酸鹽結合劑+透析治療。
當發現透析患者合并高磷血症時，一定要注意患者的骨代謝狀态。而這也是個體化降磷電腦還需改進的要點。作為最大的儲磷庫，骨骼的代謝狀态決定了血清磷的水準。一項回顧性研究提示，骨代謝相關名額與磷酸鹽的水準相關性最高，達到了56.5%。Malluche等人的分析表明，與骨代謝正常的透析患者相比，高轉化骨病的透析患者，其血磷水準顯著升高。但是，哪些生物标志物能代表骨代謝水準，其截斷值為多少仍不明确。這些資料也側面反映了現行個體化降磷電腦的劣勢，即不能很好的反應患者的骨代謝情況，無法将骨代謝情況納入分析。是以，個體化降磷電腦未來應納入更多骨代謝标志物，以提高管理精度。
總的來說，個體化降磷電腦可以幫助醫生更好的評估透析患者的血磷管理，更适用于骨代謝穩定的患者，為難治性高磷血症提供了新的工具。然而，未來的個體化降磷電腦應納入更多的骨代謝标志物，以提高管理精度。
參考文獻：
1. Wang M, Xiao J, Du Q, et al. Phosphorus balance calculator: an individualized tool for treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2024 Jun 28;39(7):1159-1170.
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