引言
2024年7月24日，中國科學院深圳先進技術研究院劉陳立研究員與中國科學院分子植物科學卓越創新中心趙國屏研究員在Nature Reviews Bioengineering雜志線上發表了題為“Quantitative Synthetic Biology”的評述文章，在闡釋了“定量合成生物學”這一新領域方向的研究範式與學科内涵，為合成生物學的下一步發展提出了建議。
合成生物學正成為推動下一代生物制造和生物經濟發展的強大引擎。近二十年來，随着DNA合成、基因編輯等技術的不斷革新，人們建構合成生物系統的能力迅速提升，但作為建構基礎的設計能力仍然十分有限。由于生物系統的複雜性，即使各個元件的功能已知，它們組合在一起所産生的系統卻不一定會表現出預期的功能。要理性設計具備特定功能的合成系統，必須對自然系統功能湧現的原理有深刻了解，而這是迄今為止的合成生物學研究鮮少涉及的。目前，大部分合成生物系統的建構主要依靠人工反複試錯，這種方法速度慢、效率低，極大限制了合成生物學的發展。是以，合成生物學目前面臨的最大挑戰之一，就是如何提高理性設計的能力。隻有當設計能力與合成能力有效協同時，合成為設計提供驗證，設計為合成提供指導，形成“設計-合成-測試-學習”的閉環，才有望可靠地、高效地建構更加精密複雜的生物系統。
是以，合成生物學需要發展更為成熟的理論和方法體系，為生物系統的理性設計提供指導—合成生物學有必要向定量合成生物學的新高度上升。作者提出，所謂理性設計，就是基于“預測”的設計。當把生物分子、基因、線路組合為合成生物系統時，如果能對系統的行為與功能作出精确預測，就能預知如何建構系統才能得到預期的功能，進而避免反複試錯。
作者總結了定量合成生物學的三種實作理性設計的研究範式：
圖1：定量合成生物學的三種研究範式(Credit: Nature Reviews Bioengineering)
一、基于原理的設計（圖1a）。要對系統進行理性設計，需要建立能對系統進行精确預測的模型。通常，模型是對生物系統内部機制的抽象，能幫助我們了解功能背後的系統邏輯架構（拓撲結構）。對于較為簡單的生物功能，我們有成熟的理論模型。是以，合成生物學早期的很多經典工作采用的是這一範式。這一“自上而下”的範式，首先通過建立數理模型探索功能産生的原理，獲得能産生目标功能的系統拓撲結構，然後根據拓撲結構設計具體的生物元件。
二、自下而上的設計（圖1b）。随着合成生物學發展，合成生物系統日趨複雜，從功能出發建立理論模型變成了極大的挑戰，“自上而下”的設計變得十分困難。是以，很多研究采取了“自下而上”的政策。這一政策從元件出發，最初階段是反複試錯：通過嘗試元件不同的組裝方式來探索可能出現的功能。在“碰運氣”的過程中，可能得到我們感興趣的功能。過去，合成生物學研究往往止步于此，但進入定量合成生物學領域，工作才剛剛開始：得到預期功能的系統後，由于系統内部的元件已知，我們可以推測其拓撲結構，建立數理模型，然後利用合成系統驗證模型，闡明其功能産生的原理。另一種常見的情況是，在這“合成”-“嘗試”過程中出現了“非預期的功能”。在以往的合成生物學研究中，這些發現往往被忽視，而對于定量合成生物學來說，卻常常能指引新原理的發現。一旦了解了原理，我們就能基于原理設計産生類似或更為複雜功能的合成系統。在這個過程中，發現的湧現原理一般是天然生物系統和合成生物系統兩者都遵守的規則。是以，這些原理的發現也将推動基礎生命科學的進步。
三、人工智能（AI）輔助的設計（圖1c）。AI的發展為生物系統的定量預測提供了新的路徑。基于AI的算法不需要了解生物系統内部的工作原理，而是基于大資料，尋找元件與功能之間的隐藏規律，進而預測産生特定功能應該如何設計元件。這一範式依賴于海量高品質、标準化的資料，是以，未來的合成生物學需要自動化、高通量的裝置平台和标準化的實驗方法。目前，全球已興起建設自動化生物鑄造廠（biofoundry）的熱潮，利用自動化技術高效建構與測試合成生物系統，不僅為AI提供在系統設計（包括各種重要的對照）指導下，利用機器自動化實驗産生（排除人因操作誤差）的标準化定量的海量資料，快速完成“設計-合成-測試-學習”的疊代，快速獲得目标功能；也能真正提升範式二中的人工試錯的水準，真正實作在高品質大資料基礎上利用大模型的機器學習指引新原理的發現。
以上三種設計範式都強調與定量分析方法的緊密結合，利用數理邏輯與定量關系對生物系統作出定量預測，為合成生物系統的理性設計提供依據。是以，作者提出“定量合成生物學”這一合成生物學的發展方向。定量合成生物學吸收定量生物學與系統生物學的思維與方法，建立可定量預測生物系統的數理或AI模型，指導合成生物系統的設計與建構，進而解決“理性設計”這一合成生物學的瓶頸問題。發展定量合成生物學，将推動合成生物學從定性、描述性、局部性的研究，向定量、理論化和系統化的變革。同時，定量合成生物學将使人們增進對生命系統的基礎認識，更好地了解生命體的基本規律與設計原則，進而使合成生物學不再僅僅作為一門工程技術性的學科，而成為推動基礎生物科學的重要力量。基礎生命科學研究與合成生物學研究二者的螺旋上升，會真正開啟生命科學研究革命之門，同時引領新一代生物技術和工程生物學的發展。
參考文獻
https://www.nature.com/articles/s44222-024-00224-y
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“BioArt”
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