引言
早在1956年，著名生物化學學家Eugene P. Kennedy與他的同僚Samuel B. Weiss發現了磷脂合成過程需要胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）提供能量【1】。他們糾正了因商業試劑污染而将ATP誤認為磷脂合成關鍵反應能量供體的錯誤觀點【2】。這個開創性發現為後來的脂質代謝通路解析以及脂質功能研究奠定了重要基礎。然而，一個長期以來鮮有人關注且尚未解決的問題是，CTP專一性驅動磷脂合成的生物學意義是什麼？
2024年7月26日，浙江大學生命科學研究院葉存奇課題組在Nature Chemical Biology線上發表了題為Phospholipid biosynthesis modulates nucleotide metabolism and reductive capacity的研究論文，詳細闡明了CTP在磷脂合成過程中發揮的重要代謝調節作用。
根據CTP對磷脂前體代謝物的選擇，細胞具備兩種政策來添加磷脂頭部基團。一種政策是CTP直接激活水溶性前體，如膽堿或者乙醇胺，進而與甘油二酯（DAG）結合，生成細胞内最豐富的兩種磷脂：磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）。這一通路因Eugene P. Kennedy而命名為Kennedy通路。另一種政策是CTP激活脂溶性前體磷脂酸（PA），将其轉變為胞嘧啶核苷二磷酸-甘油二酯（CDP-DAG），這種激活态的脂質可以與多種頭部基團前體代謝物反應，合成不同種類磷脂。
本項研究中，作者以真核模式生物釀酒酵母為研究模型，發現CTP在參與磷脂合成過程時，自身實作了循環回收，為細胞提供了一種監測嘧啶回收能力的手段；細胞通過選擇不同CTP政策的磷脂合成通路可以協調核苷酸合成與回收代謝的平衡，改變磷酸戊糖的生成需求，進而影響了還原性代謝物的合成，進而改變細胞的氧化還原平衡狀态。具體而言，作者發現Kennedy通路的缺陷将導緻激活态膽堿和乙醇胺（CDP-choline/CDP-ethanolamine）在胞内發生數以百倍的積累，并會限制了嘧啶核苷酸的再利用。在核苷酸酶的底物抑制效應下，Kennedy通路缺陷促使細胞激活補償機制，進行從頭核苷酸合成。這種依賴于磷酸戊糖途徑的從頭核苷酸合成促進了還原型輔酶NADPH的産生，進一步提升谷胱甘肽合成；同時，Kennedy通路的缺陷會讓細胞更依賴于PE甲基化的過程來合成PC，而這一反應所具備的甲基吸收池（methyl sink）功能也将協調促進谷胱甘肽的合成【3,4】。
值得強調的是，盡管Kennedy通路的缺陷引發了廣泛且顯著的代謝重程式設計，作者發現細胞在基因轉錄層面幾乎沒有受到任何影響。這說明磷脂合成對細胞代謝的重塑能力是可以獨立于轉錄調控。
在細胞生理層面，作者觀察到Kennedy通路的最後一步以及倒數第二步驟的反應活性分别對氧化壓力和膽堿匮乏敏感，反映了在氧化或營養壓力條件下，細胞可以通過Kennedy這一磷脂合成通路來響應并應對環境壓力。這一政策将磷脂合成對生物膜的調節功能與細胞代謝感覺整合了起來，有助于細胞更好的适應環境變化。作者還發現Kennedy通路在衰老細胞中受到抑制，突顯了其在老化細胞内激活抗氧化防禦機制的重要作用。
模式圖(Credit: Nature Chemical Biology)
這些發現強調了磷脂合成能夠整合對核苷酸代謝、氧化還原平衡以及膜生物實體特性的調節能力，并以此在細胞防禦中發揮關鍵作用。從疾病的角度來看，由于膜磷脂和核苷酸的代謝失衡在衆多重大疾病中十分常見，磷脂代謝所兼備的代謝調節能力很可能在生命健康、疾病發生和衰老過程中均發揮了關鍵作用。
參考文獻
1. Kennedy, E.P. and S.B. Weiss, The function of cytidine coenzymes in the biosynthesis of phospholipides. J Biol Chem, 1956. 222(1): p. 193-214.2. Wickner, W.T., Eugene Patrick Kennedy, 1919-2011. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(48): p. 19122-3.3. Ye, C., et al., A Metabolic Function for Phospholipid and Histone Methylation. Mol Cell, 2017. 66(2): p. 180-193 e8.4. Fang, W., et al., Reciprocal regulation of phosphatidylcholine synthesis and H3K36 methylation programs metabolic adaptation. Cell Rep, 2022. 39(2): p. 110672.https://www.nature.com/articles/s41589-024-01689-z
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“BioArt”
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