在過去的幾十年裡，化學家通過分子骨架編輯政策（如：環擴張、環收縮、單原子交換）對分子結構進行精确改造以增加分子骨架的多樣性和複雜性（圖1A），目前已成功實作了吲哚、吲唑、嘧啶和喹啉等體系的骨架編輯，同時還能直接應用于藥物化學中的骨架躍遷和同位素标記。吡啶及其衍生物在醫藥、染料、農藥等領域具有廣泛應用，特别是在農藥領域可做百草枯等除草劑以及毒死蜱等殺蟲劑，是以吡啶成為骨架編輯的主要候選對象。然而，盡管從吡啶制備苯是一種潛在的交換反應，但是該過程卻極具挑戰性，這是因為苯和缺電子吡啶雜環的化學性質明顯不同，是以化學家應用不同的吡啶官能團化以通過N-C替換來擷取先前難以制備的苯。1978年，Kost和Sagitullin等人在堿性條件下通過Zincke中間體3将2-甲基吡啶鹽1重排為苯胺2（圖1B）。随後，Kano和Morofuji等人對該方法進行了改進。最近，Studer等人報道了一種使用環加成化學的雙原子替換方法，即二氫吡啶7發生Diels-Alder反應，随後通過逆環加成反應釋放一個C=N單元并得到苯類分子8（Nat. Chem., 2024, 16, 741, 點選閱讀詳細）。
圖1. 研究背景及本文工作。圖檔來源：Chem
1964年，Schmerling和Toekelt等人通過親核加成開環-閉環（ANRORC）過程将吡啶轉化為苯甲酸，但是該過程産率極低（<6%）并且反應條件苛刻。近日，英國曼徹斯特大學的Michael F. Greaney教授課題組利用ANRORC過程開發了一種通用的通過N→C替換将吡啶轉化為苯的方法，以良好的産率一鍋法獲得多種苯衍生物，同時還能實作生物活性分子的後期修飾。具體過程如下（圖1C）：首先，吡啶化合物11經三氟甲磺酸化、與碳親核試劑的分子間加成得到中間體12，12通過開環得到碳-Zincke類似物 13，然後關環得到碳環14，可能通過消除進行芳構化以得到所需産物苯15，這取決于親核試劑的結構。相關成果發表在Chem 上。
圖2. ANRORC 初步探索。圖檔來源：Chem
首先，作者将2-苯基吡啶或4-苯基吡啶與Tf2O置于-78 ℃進行反應，然後加入丙二酸二乙酯（親核試劑）/Et3N并升至室溫進行反應，結果顯示2-苯基吡啶得到兩種簡單加成産物17和18的混合物（圖2A），其中不期望的4-取代二氫吡啶18是主要産物；而4-苯基吡啶則成功地進行了所需的ANRORC 反應并以52%的産率得到碳環産物20（圖2B），20可通過柱色譜純化并通過X-射線衍射分析證明其結構。進一步優化顯示當三氟甲磺酸酐、丙二酸酯和Et3N（相對于吡啶底物）的比例為1.2:1.2:2.5時，産率可提高到83%。随後，作者研究了芳構化步驟，将分離的碳環化合物20和Et3N加熱至回流觀察到少量的苯甲酸酯21（圖3），若在DMF中于140 ℃加熱時産率顯著提高（80%）。值得一提的是，這兩個過程可以一鍋法操作，即在完成 ANRORC過程後将溶劑改為DMF并加熱3 h，能以50%的産率得到苯甲酸酯21，進一步優化表明在一鍋法的第二步中使用K2CO3更有效，以71%的總産率得到苯甲酸21。
圖3. 反應條件優化。圖檔來源：Chem
在最優條件下，作者對吡啶的底物範圍進行了考察（圖4），結果顯示多種4-芳基吡啶（21-30）、3,4-二取代吡啶（34-38）、4-叔烷基取代的吡啶（39-42）甚至生物活性分子（43、45）均能相容該反應，以中等至較好的産率獲得相應的苯甲酸酯，盡管4-吸電子基團取代的吡啶（31-33）在ANRORC反應中活性降低，以低産率獲得相應的芳烴産物，但是會剩餘大量起始吡啶底物。此外，該反應還能耐受多種官能團，例如：甲氧基（22）、三氟甲基（23）、醛基（24、36）、氰基（25）、鹵素原子（27、34）、噻吩（28）、叔胺取代基（30、38）、炔基（37）等。值得一提的是，4,4＇-聯吡啶也能選擇性地轉化為4-芳基吡啶 29，此時使用2-氯取代基将其中一個環的三氟甲磺酸化失活。
圖4. 吡啶底物範圍。圖檔來源：Chem
接下來，作者研究了酮酯替代品作為親核試劑的反應效果，結果顯示乙酰乙酸乙酯和苯甲酰乙酸乙酯均能有效進行ANRORC反應和芳構化過程，以36-95%的産率獲得相應産物（圖5A），并且酮消除的芳構化步驟（常溫即可進行）要比丙二酸酯容易得多。類似地，乙酰丙酮在三氟甲磺酸化後升溫至室溫便能以60-94%的産率轉化為所需的苯乙酮衍生物49和50（圖5B）。另外，使用這些酮酯可以深入了解實作芳構化的消除機制。首先，可以使用苯甲酰乙酸乙酯從39的制備中分離出副産物N-三氟甲磺酰基苯甲酰胺。其次，乙酰乙酸乙酯與4-叔丁基吡啶在室溫下的反應表明50%轉化為N-C鍵交換産物39（圖5C），50%轉化為ANRORC産物52，52是單一的非對映異構體（經純化和X-射線表征）并且三氟甲磺酰胺和酮呈anti-構型，這些結果表明芳構化以syn-消除機制進行，即三氟甲磺酰胺基團進攻酮以形成初始氮雜環丁烷中間體 54，釋放出三氟甲磺酰胺副産物5以形成芳烴産物39。
圖5. 使用替代的 1,3-二羰基親核試劑并提出芳構化機理。圖檔來源：Chem
如圖6A所示，作者利用Baran等人開發的Minisci烷基化反應高選擇性地合成了C4位叔烷基化吡啶58和59，後者在本文發展的N-C鍵交換條件下以高産率得到苯60和61。另外，由于吡啶C4-位苄基氫原子可能會在三氟甲磺酸化時迅速消除為二氫吡啶，是以作者嘗試研究C4-位苄基二氟甲基化，所得結構在藥物化學中被廣泛用作醚和羰基的生物電子等排體替代物以增強效力和理化性質。具體而言：利用Orellana等人提出的方案對4-苄基吡啶62進行苄基氟化（圖6B），得到的二氟化物64經N-C鍵交換順利地轉化為苄基氟化物65（産率：41%）。最後，作者使用市售的丙二酸二乙酯-2-13C一鍋法将叔丁基吡啶轉化為1-13C标記的苯甲酸酯66（産率：94%、摻入率：>99%，圖6C），而ipso-13C标記苯的傳統合成方法則需要繁瑣的合成路線。
圖6. 合成應用。圖檔來源：Chem
總結
Michael F. Greaney教授課題組利用ANRORC過程開發了一種通用的通過N→C替換将吡啶轉化為苯的方法，以良好的産率一鍋法獲得多種苯衍生物。該方法還能實作生物活性分子的後期修飾以及合成其它方法難以制備的苯類分子（包括1-13C标記的苯甲酸酯），這也進一步展現出該方法的實用性。
Synthesis of benzenes from pyridines via N to C switch
Aífe Conboy, Michael F. Greaney*
Chem, 2024, 10, 1940-1949, DOI: 10.1016/j.chempr.2024.05.004
導師介紹
Michael F. Greaney
https://www.x-mol.com/university/faculty/2412