來源：“Research科學研究”微信公衆号
近日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院泌尿外科章小平課題組揭示了TCF7L2是HIF2α介導ccRCC脂質沉積和惡性良性腫瘤轉移的重要調節因子,提出了一個新的概念架構闡明了HIF2α在ccRCC轉移中的調節作用。相關内容以“HIF2α Promotes Cancer Metastasis through TCF7L2-Dependent Fatty Acid Synthesis in ccRCC”為題發表在Research上。
Citation：Shi J, Lv Q, Miao D, Xiong Z, Wei Z, Wu S, Tan D, Wang K, Zhang X. HIF2α Promotes Cancer Metastasis through TCF7L2-Dependent Fatty Acid Synthesis in ccRCC. Research 2024;7:Article 0322. https://doi.org/10.34133/research.0322
研究背景
過去幾十年間，全球腎髒相關惡性良性腫瘤的患病和死亡人數逐漸增加。腎透明細胞癌（ccRCC）以細胞質中脂質沉積增加為特征，約占腎癌所有亞型的75%左右。細胞内脂滴主要由甘油三酯和膽固醇酯組成，其在腎癌增殖過程中的能量穩态、膜合成和細胞信号傳導中起重要作用。同時有研究表明這些脂滴的富集與其癌症惡性轉移和進展密切相關。目前主流研究表明ccRCC中VHL的失活會導緻缺氧誘導因子（HIFs）的積累，驅動ccRCC發生發展。由VHL/HIF介導的代謝重程式設計與脂質堆積的關系尚不明朗，同時新出現的證據表明，HIF2α能夠刺激惡性良性腫瘤中的典型Wnt信号轉導，與Wnt/β-catenin機制建立複雜的串擾。轉錄因子 7 類似物 2 （TCF7L2） 是 T 細胞因子/淋巴增強因子家族的成員，是經典 Wnt 信号通路中的關鍵轉錄因子。它與β-連環蛋白一起建構複合體，并作為下遊靶基因的關鍵調節因子，進而促進惡性良性腫瘤進展。TCF7L2參與細胞代謝重程式設計，有研究表明TCF7L2下調肝髒糖異生，同時促進脂質積累。此外，TCF7L2影響脂肪組織的脂肪生成。是以，有必要揭示 TCF7L2 影響 ccRCC 細胞脂質代謝的分子途徑。
研究進展
近日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院泌尿外科章小平課題組在國際知名期刊Research線上發表了題為“HIF2α Promotes Cancer Metastasis through TCF7L2-Dependent Fatty Acid Synthesis in ccRCC”的研究論文，該研究揭示TCF7L2是HIF2α介導ccRCC脂質沉積和惡性良性腫瘤轉移的重要調節因子,提出了一個新的概念架構以闡明了HIF2α在ccRCC轉移中的調節作用。在ccRCC中，HIF2α 與 METTL3 啟動子區域内的 HRE 結合域互相作用，轉錄激活 METTL3 表達。METTL3 表達升高可促進 TCF7L2 mRNA的m6A甲基化修飾，進而穩定TCF7L2。穩定的 TCF7L2 與 β-連環蛋白形成複合物，刺激經典的 Wnt 信号傳導并促進與從頭脂肪酸形成相關的下遊基因的轉錄。這導緻線粒體脂肪酸氧化增加。升高的脂肪酸氧化産生乙酰輔酶A，其作為組蛋白乙酰化的底物，激活EMT基因的轉錄并促進ccRCC轉移。該研究證明了HIF2α-METTL3-TCF7L2軸在ccRCC進展中的關鍵作用，并有望推進針對 ccRCC 和潛在其他涉及脂質代謝紊亂和 EMT 的惡性惡性良性腫瘤的靶向治療，為創新的治療政策鋪平道路。
未來展望
本研究表明，HIF2α 以前未被識别的功能是通過 METTL3 介導 TCF7L2 mRNA 穩定性，其方式基于 m6A、調節ccRCC脂肪酸合成和EMT活化。它為HIF2α在調節ccRCC轉移中的作用提供了新的見解。此外确定了調節性 ccRCC 脂質代謝重程式設計對 EMT 的影響。這些發現為開發靶向TCF7L2的新藥和涉及降脂劑的聯合療法和現有的靶向治療提供了機會，旨在提高晚期和轉移性ccRCC患者的治療效果。
作者簡介
章小平，二級教授，教育部優秀人才計劃獲得者，主任醫師，博士/博士後合作導師，主攻泌尿系惡性良性腫瘤的基礎及臨床轉化研究。主持：國家科技部重點研發計劃項目1項，國家重大科研儀器研制項目1項，國家自然科學基金項目8項；參加973課題和863課題各1項。獲得專利10餘項，發表SCI論文約90篇，其中包括Journal of pineal research，Advanced Science，Clinical Cancer Research，Cancer Research, Research，Molecular Cancer, Oncogene，Cancer Communications等國際權威惡性良性腫瘤雜志，深得同行廣泛認可。☟