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惡性良性腫瘤相關性高鈣血症是惡性良性腫瘤常見的代謝急症，是因骨的鈣代謝速度超過腎的鈣排洩門檻值所緻，最常見原因之一為惡性良性腫瘤伴骨轉移引起破骨活性強于成骨活性，而緻鈣溶解并釋放入血。
其可分為溶骨性高鈣血症、體液性高鈣血症。溶骨性高鈣血症為骨轉移的高鈣血症，與惡性良性腫瘤細胞直接破壞骨質有關；體液性高鈣血症為無骨轉移的高鈣血症，是由多種不同的體液機制如甲狀旁腺激素（PTH）或甲狀旁腺激素樣物質、前列腺素、破骨細胞激活因子等所介導。
臨床表現有胃腸道症狀如厭食、惡心、腹痛、便秘，神經系統症狀如嗜睡、冷淡、反射減弱、精神異常、昏迷等；腎髒系統早期表現為多飲、多尿，出現腎小管損害時表現為腎小管性酸中毒、酸尿、氨基酸尿、高磷酸尿；心血管反應如心動過緩、心率減慢、心律失常等。
臨床治療高鈣血症主要是擴容、促進尿鈣排洩（生理鹽水擴容，袢利尿劑利尿）；抑制骨吸收的藥物包括雙膦酸鹽類藥物、降鈣素類藥物、RANKL抑制劑；抑制PTH分泌的藥物如鈣敏感受體調節劑，及降低腸道鈣吸收的藥物糖皮質激素等。
01袢利尿劑
如呋塞米，通過選擇性地阻斷Na+-K+-2Cl-共同轉運載體，抑制腎對尿液的濃縮過程，而産生強大的利尿作用，其可抑制鈉和鈣的重吸收而促進尿鈣排洩，臨床可用于惡性良性腫瘤相關性高鈣血症。
急性腎衰竭時，袢利尿劑可增加尿量和K+的排出，沖洗腎小管，減少腎小管的萎縮和壞死，但不延緩腎衰竭的程序；大劑量呋塞米可治療慢性腎衰竭，增加尿量，在其他藥物無效時，仍然能産生作用，對慢性心力衰竭、症狀性容量負荷過重或少尿性腎衰者可考慮呋塞米。
此外，聯用袢利尿劑和靜脈生理鹽水可大大增加Ca2+的排洩，進而迅速控制高血鈣症。
注：噻嗪類利尿劑與袢利尿劑相反，其可促進遠曲小管由PTH調節的Ca2+重吸收過程，減少尿Ca2+含量，進而減少Ca2+在管腔中的沉積，可能是因Na+重吸收減少，腎小管上皮細胞内Na+降低，促進基側膜的Na+-Ca2+交換所緻，最終會減少腎髒鈣的排洩，加重高鈣血症，為絕對禁忌。
注意事項：
不良反應有水與電解質紊亂，常為過度利尿引起，表現為低血容量、低血鉀、低血鈉、低鉀性堿血症、低血鎂等；耳毒性如耳鳴、聽力減退、暫時性耳聾等；其他包括高尿酸血症、惡心、嘔吐、胃腸出血（大劑量）、糖代謝異常（長期大劑量）、體位性低血壓（長期大劑量）、白細胞減少、血小闆減少、過敏反應、間質性腎炎等。
禁用于低鉀血症、磺胺類藥物過敏、噻嗪類藥物過敏、超量服用洋地黃及肝性腦病者等。
與噻嗪類利尿劑合用，可緻腎功能嚴重惡化；與抗菌藥物如氨基糖苷類聯用，可增加腎毒性和耳毒性，尤其是對原有腎損害；與糖皮質激素聯用，可降低呋塞米的利尿作用，并增加低鉀血症的風險。
02雙膦酸鹽類藥物
雙膦酸鹽類藥物為破骨細胞活性抑制劑，是焦膦酸鹽分子的穩定類似物，能抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，可阻止惡性良性腫瘤轉移引起的溶骨型病變，減少骨吸收、增加骨質密度、減輕骨痛及由骨轉移所緻的高鈣血症及其他骨相關事件，并抑制惡性良性腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質，臨床可用于惡性惡性良性腫瘤骨轉移引起的骨痛及高鈣血症、高尿鈣症。
靜脈制劑如唑來膦酸和帕米膦酸是糾正高鈣血症最常用的藥物，尤其在出現嚴重高鈣血症時，應盡早應用。一般起效需2-4d，達最大效果需4-7d，并維持較長時間（多數能維持1周以上）。若血鈣降低不理想，可考慮再次使用，再用藥的時間一般在初次用藥後7d。
注意事項：
不良反應有胃腸道反應、一過性"流感樣"症狀、腎髒毒性、非典型股骨骨折（大腿或腹股溝部位疼痛）等。活動性胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎及功能性食管活動障礙者慎用。患有嚴重口腔疾病或需接受牙科手術者，不建議使用。肌酐清除率<35ml/min者禁用。多次使用需警惕下颌骨壞死。
03降鈣素類藥物
如鲑魚降鈣素、鳗魚降鈣素，通過作用于破骨細胞的降鈣素受體，抑制破骨細胞，而抑制骨吸收，并可減少腎小管對鈣的重吸收而增加尿鈣排洩，臨床可用于惡性良性腫瘤相關性高鈣血症。降鈣素類藥物起效較快，但效果不如雙膦酸鹽類藥物顯著，多适于高鈣危象者，短期内可使血鈣水準降低，用于雙膦酸鹽類藥物起效前的過渡期。
注意事項：
不良反應有惡心、面部潮紅等，偶有過敏現象。降鈣素類藥物降低血鈣的效果可出現降鈣素脫逸（多在72-96h内發生），因破骨細胞上降鈣素受體存在降調節現象，即多次注射後降鈣作用減弱。建議連續使用時間一般不超過3個月，因有潛在增加惡性良性腫瘤風險的可能。
04糖皮質激素
如潑尼松，通過抑制腸鈣吸收、增加尿鈣排洩等多種途徑降低血鈣水準，且可抑制1，25-（OH）2-D3的合成，同時可阻止破骨細胞激活因子引起的骨重吸收，臨床可用于血液系統惡性惡性良性腫瘤如淋巴瘤和多發性骨髓瘤導緻的高鈣血症，通常對實性惡性良性腫瘤或原發性甲旁亢引發的高鈣血症無效。通常需幾天大劑量的糖皮質激素治療，直至出現明顯的降鈣效果，如潑尼松，2-5天起效，不建議長期使用。
注意事項：
- 不良反應包括消化道反應，可刺激胃酸分泌而緻胃、十二指腸潰瘍，甚至消化道出血等，必要時加用胃酸分泌抑制劑或胃黏膜保護劑；
- 可提高中樞興奮性，引起失眠、激動甚至精神錯亂，也可誘發癫痫發作；
- 長期大劑量使用可能引起骨量減少、骨質疏松甚至骨壞死，可适當補充維生素D、鈣制劑來預防骨質疏松，必要時加用抗骨質疏松藥物；
- 抑制蛋白質的合成使傷口愈合減慢；
- 引起糖皮質激素面容，表現為向心性肥胖、滿月面、水牛背、皮膚痤瘡等；
- 長期使用引起類固醇性糖尿病（或已有糖尿病加重）、肌病等；
- 可抑制免疫緻機體抵抗力下降，易誘發或加重感染，緻病毒清除延遲等；
- 可因水、鈉潴留而緻浮腫，保鈉排鉀作用引起低血鉀、高血壓等；
- 長期服用糖皮質激素後，停藥或減量時，可緻乏力、困倦、納差、全身不适等撤藥綜合征，停藥或減量太快，甚至可能引起原有疾病加劇惡化；
- 其他有醫源性庫欣綜合征、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化、血栓形成、高脂血症、激素性青光眼、激素性白内障等。
慎用于重症肌無力、糖尿病、充血性心衰、胃潰瘍、胃炎或食管炎、高血壓、甲減、骨質疏松、眼部單純疱疹、青光眼、憩室炎、情緒不穩定和有精神病傾向、癫痫、肝功能損害、高脂蛋白血症、腎功能損害或結石、結核病者等。
禁用于嚴重的精神病史、活動性潰瘍、十二指腸潰瘍、新近胃腸吻合術後、較重的骨質疏松、糖尿病、高血壓，抗微生物治療未能控制的病毒、細菌、真菌感染者等。不能驟然停藥、随意加減劑量或更改服藥次數。
05拟鈣劑
拟鈣劑如西那卡塞，通過結合鈣敏感受體而降低PTH的分泌，進而降低血鈣，尤适于不能接受手術而高鈣血症的症狀明顯者、血鈣明顯升高者或術後複發的高鈣血症者。目前國内的适應證隻有慢性腎髒病（CKD）維持透析者的繼發性甲狀旁腺功能亢進。
注意事項：
不良反應有胃腸道症狀（如惡心、嘔吐、胃部不适、食欲不振和腹脹等）、低鈣血症、上呼吸道感染、消化道出血、QT延長等。
慎用于低鈣血症、肝功能異常、有癫痫發作風險或既往有癫痫史、消化道出血或既往有消化道潰瘍病史、孕婦及可能懷孕的女性、哺乳期女性、65歲以上者。
西那卡塞經CYP3A4、CYP2D6、CYPIA2等多種酶代謝，與CYP3A4抑制劑如唑類抗真菌藥物、大環内酯類抗菌藥物、胺碘酮等聯用，會緻西那卡塞的血藥濃度升高，不良反應增加；西那卡塞是CYP2D6強抑制劑，與通過CYP2D6代謝的藥物如三環類抗抑郁藥物、丁酰苯類抗精神病藥物聯用，可能緻後者血藥濃度升高；與雙膦酸鹽類藥物聯用，西那卡塞降低血鈣濃度的作用可能被增強。
06RANKL抑制劑
地諾單抗是RANKL的完全人單克隆抗體，可與RANK配體特異性結合，通過抑制破骨細胞成熟，抑制破骨細胞功能，促進其凋亡，進而抑制骨吸收，增加皮質骨和骨小梁的骨密度和骨強度，促進骨重建，并降低血鈣。臨床可用于惡性惡性良性腫瘤相關性高鈣血症，特别是雙膦酸鹽類藥物抵抗的高鈣血症。其平均起效時間約為9d，可維持104d。
注意事項：
不良反應有惡心、嘔吐、食欲下降、頭痛、疲勞/虛弱、貧血、便秘、腹瀉、皮疹、皮膚瘙癢、呼吸困難、低磷血症、外周性水腫、低鈣血症、嚴重感染（膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮膚蜂窩組織炎等）、肌肉或骨痛等。長期使用可能會過度抑制骨吸收，而出現下颌骨壞死或非典型性股骨骨折。低鈣血症者禁用。
07生理鹽水
高鈣血症會因腎小管功能障礙引起多尿及嘔吐等，而發生脫水，正常生理鹽水水化可補液與糾正脫水，并增加腎小球鈣的濾過，促進尿鈣排洩。《甲狀旁腺癌診治的專家共識》（2019年）中指出：建議開始24-48h每日予以3000-4000ml生理鹽水補液。
注意事項：
注意大量水化對心髒和腎髒的負荷。同時注意補鉀，糾正低鉀血症。
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參考文獻
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本文作者：高麗麗責任編輯：Sheep
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