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聽研究者說！
整理 | 羊羊
近日，由複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院團隊牽頭的一項多中心臨床研究（TORCH研究）證明，通過“短程放療聯合化療、免疫治療全程新輔助治療（iTNT）”方案，可有效提升局部晚期直腸癌（LARC）退縮療效，惡性良性腫瘤完全緩解率超過50%，有望成為LARC患者實作“保肛”治療的新選擇。
該研究在國際上首次證明了這項聯合治療方案的有效性和安全性，相關研究結果在國際惡性良性腫瘤學領域頂尖期刊Journal of Clinical Oncology（IF：42.1）刊發。醫學界有幸邀請到本研究通訊作者，來自複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院的章真教授，以及第一作者夏凡教授，莅臨“研究者說”訪談間，共同聊聊研究背後的故事。
圖1：研究首頁截圖
患者生存品質如何提升？全程新輔助治療模式強勢破局
直腸癌是中國常見惡性惡性良性腫瘤之一，發病率、死亡率較高。目前，新輔助治療+直腸癌根治術+輔助治療是LARC患者的标準治療方案。然而，新輔助治療雖然降低了局部複發率，但遠處轉移發生率與長期生存率等并未得到顯著改善。臨床上仍然有部分惡性良性腫瘤發生位置低、距離肛門較近的直腸癌患者面臨手術根治難以保留肛門的困境；此類患者如果已經發生局部進展，保留肛門的難度将會更高。一旦無法保肛，患者治療後生活品質将受到巨大影響。
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全程新輔助治療（TNT）是指将術後輔助治療提前至術前，最大程度縮小惡性良性腫瘤，消除潛在的全身微轉移竈，以提高術前治療效果，改善病人長期預後的一種治療政策。夏凡教授向我們介紹到：“TNT通常包括放療、誘導或鞏固化療，同時可結合靶向治療、免疫治療等，其中所有治療都在手術前進行。根據患者的具體情況和惡性良性腫瘤特征，制定個性化的治療計劃，并在治療過程中進行持續評估，以指導後續治療政策。TNT通過縮小惡性良性腫瘤，提高可切除率；為原本無法進行保肛的患者增加保肛機會；同時降低術後複發、盡可能減少遠處轉移。”
然而該模式目前仍存在一定局限性，對此章真教授表示：“近年來，TNT模式已經顯著改善LARC治療效果，成功将惡性良性腫瘤完全緩解率從10%提高到了30%。全程新輔助治療的目的已經不再局限于減少局部複發率，而是聚焦于提高患者器官的保留率、延長患者生存時間、改善患者的生活品質。但如何在現有治療方案的基礎上，進一步改善LARC患者的器官功能保留，有待學界深入探索。”
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惡性良性腫瘤完全緩解率超50%！直腸癌患者“保肛”治療新選擇
TORCH研究是一項前瞻性、多中心、随機II期臨床研究，旨在探索短程放療為基礎的全程新輔助聯合免疫治療模式（iTNT）對于LARC患者的療效及安全性。研究納入II-III期LARC患者，1：1随機配置設定至鞏固治療組（A組）或誘導治療組（B組）。其中A組患者接受短程放療（25Gy/5Fx）+6個周期特瑞普利單抗聯合卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX）治療。B組患者接受2個周期特瑞普利單抗聯合CAPOX治療，之後行短程放療，再進行4個周期的特瑞普利單抗聯合CAPOX治療。主要終點為完全緩解（CR）率，即病理完全緩解（pCR）率+持續的臨床完全緩解（cCR）率；次要終點包括安全性、依從性、手術并發症以及長期治療結局。
圖2：TORCH研究設計
■近40%患者獲得非手術治療機會
121例pMMR/MSS型LARC患者完成治療評估（A組62例；B組59例），其中90.1%的患者為III期，80.2%的患者惡性良性腫瘤距肛門邊緣≤5cm。A組和B組分别有74.2%（46例）和86.4%（51例）患者完成6個周期的CAPOX聯合特瑞普利單抗治療，兩組患者依從性較好，無明顯差異。所有患者接受iTNT治療後，39.7%（48例）達到cCR，其中A組43.5%（27例）、B組35.6%（21例）。74例患者接受手術（A組40例；B組34例），50%（37例）達到pCR/TRG0，11例為TRG 1，26例為TRG 2-3。
■超50%患者惡性良性腫瘤完全緩解
A組患者CR率達56.5%（15例cCR+20例pCR），B組患者CR率達54.2%（15例cCR+17例pCR），均達到主要終點，兩組CR率差異無統計學意義（P=0.807）。A組患者在新輔助治療結束時cCR率更高（43.5% v 35.6%）。兩組接受手術治療的患者惡性良性腫瘤病理退縮情況較好，A、B組分别有67.5%和70.6%的患者獲得主要病理學緩解（MPR，殘留惡性良性腫瘤細胞小于10%）。
圖3：兩組療效結局
■80%以上患者實作“保肛”
安全性方面，新輔助治療期間整體安全性良好，主要的3-4級不良事件（AE）為血小闆減少（A組24.2%，B組33.9%）和中性粒細胞減少（A組11.3%，B組5.1%）。術後并發症方面，A組和B組分别僅有2例和1例患者發生3-4級并發症，無顯著差異。截至随訪結束時，A組有82.3%（51例）患者、B組有86.4%（51例）的患者實作肛門括約肌保留。
短程放療+化療+免疫治療，聯合實作“1+1+1＞3”
近年來，以PD-1抑制劑為代表的免疫治療已在多種惡性惡性良性腫瘤治療中取得了顯著療效，但其中pMMR/MSS直腸癌患者相對不敏感，如何提高此類患者對于免疫治療的敏感性，成為惡性良性腫瘤學界的研究熱點。臨床前研究顯示，放療可以通過各種途徑促進機體抗惡性良性腫瘤免疫應答，有望增加pMMR/MSS直腸癌對免疫治療的敏感性。這為pMMR/MSS局部進展期直腸癌新輔助治療“打開了一扇新窗”。
此外，相關研究證據顯示放化療聯合免疫新輔助治療局部晚期直腸癌，均取得了較傳統放化療更為顯著的療效。然而，聯合治療應采取何種放療劑量分割模式、藥物治療方案以及與放療先後順序等尚無定論。在此基礎上，TORCH研究的設計可謂“高瞻遠矚”，放化療與PD-1抑制劑特瑞普利單抗的組合，并不是簡單的治療疊加，而是以“1+1+1>3”的方式使不同療法發揮各自特色優勢，最終實作患者獲益。
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然而，TORCH研究的終點并不是LARC治療探索的終點。夏凡教授在談及安全性相關話題時分享到：“針對主要3-4級AE血小闆減少，我們在毒性管理方面相應提出以下三項應對措施。首先需謹慎進行患者篩選，對于因基礎疾病導緻基線血小闆水準較低、血小闆功能異常等患者，做到事先溝通、提前幹預；此外應加強與患者交流溝通，由于患者無法感覺自身血小闆水準變化情況，是以需提醒其密切配合定期監測；最後是及時幹預，對于已經出現血小闆降低的患者，盡早進行藥物治療幹預，進而逆轉毒性反應。”
最後，章真教授為我們進行了總結與展望：“TORCH研究結果顯示，iTNT方案顯著提高了整體緩解率，超過半數LARC患者取得惡性良性腫瘤完全緩解且治療安全性可控。我們期待該聯合治療模式突破pMMR/MSS LARC免疫治療困局，為中低位直腸癌患者提高療效和器官保留提供更多治療新選擇。”
“另外，TORCH研究成果還有助于将iTNT模式推廣至早期、晚期直腸癌患者治療，進而惠及廣大患者群體。進一步的，我們也期待iTNT模式背後的治療理念推廣至其他瘤種，并結合不同瘤種治療特點進行方案的相應優化與調整。如何靈活運用惡性良性腫瘤治療‘加減法’，需要我們建立在有效性的基礎上，對患者進行個體化治療方案選擇。比如哪些患者可以豁免放療，哪些患者可能避免手術？如何用‘最小的犧牲’來達到療效‘最大的獲益’？無論是個體治療方案的不斷調整，又或是基礎轉化研究的不懈探索，我們一切努力的目标都是為患者提供更長的生存獲益、更優的生活品質。”
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