前言
表皮生長因子受體（EGFR）突變是非小細胞肺癌（NSCLC）最常見的驅動基因變異，以EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為代表的分子靶向藥物的問世為NSCLC的診療帶來了巨大變革，開啟了肺癌靶向治療時代。目前EGFR-TKI已在臨床中廣泛應用，基于EGFR-TKI的聯合方案成為當下EGFR突變NSCLC尋求療效突破的重要方向。其中，EGFR-TKI聯合化療模式一馬當先，率先證明了靶化聯合方案的臨床獲益，EGFR突變晚期NSCLC治療正在穩步邁入“EGFR-TKI+”新時代。
着眼臨床，EGFR-TKI聯合治療浪潮開啟
EGFR-TKI的成功研發和臨床應用從根本上改變了EGFR敏感突變晚期NSCLC的治療模式，患者的預後得到顯著改善，已成為這部分患者的标準治療。随着靶向藥物研發的不斷發展與持續推進，EGFR-TKI已疊代至三代，EGFR突變NSCLC患者的總體療效正在不斷取得提升。但考慮到EGFR突變NSCLC的惡性良性腫瘤異質性較強，單一治療方式可能無法覆寫所有惡性良性腫瘤細胞類型，是以，EGFR-TKI聯合治療方案的探索是進一步提升療效的必經之路。
化療作為肺癌傳統治療方法之一，在NSCLC晚期治療中仍扮演着重要角色。既往研究提示，EGFR-TKI聯合化療具有協同作用機制，可上調惡性良性腫瘤細胞的EGFR蛋白表達，調強信号傳導，進而提高EGFR-TKI的靶向性和敏感性[1]。另有研究提示，EGFR蛋白高表達的惡性良性腫瘤細胞對化療相對敏感，而惡性良性腫瘤對化療的耐藥主要與生長信号下調有關，EGFR-TKI能有效抑制化療介導的DNA損傷修複，并維持化療藥物在細胞内的濃度，最終促進并維持化療誘導的惡性良性腫瘤細胞凋亡[2]。以上基礎研究提示，EGFR-TKI聯合化療可能是一種能夠改善預後的有效治療政策。
立足循證，EGFR-TKI聯合化療突破現有标準
一代EGFR-TKI聯合化療率先吹響靶向聯合治療的号角，一項随機對照研究探索了埃克替尼聯合化療對比埃克替尼單藥用于既往未經治療的EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的有效性，主要終點為無進展生存期（PFS）。研究結果顯示，聯合組的PFS顯著長于單藥組（16.0個月vs. 10.0個月；HR=0.59 [95% CI 0.42-0.84]，P = 0.003）。遺憾的是，兩組患者的總生存期（OS）并無顯著差異（36.0個月vs. 34.0個月；HR=0.81 [95%CI 0.54-1.22]，P = 0.309）[3]。埃克替尼聯合化療折戟沉沙，并未延長患者的生存時間。此外，二代EGFR-TKI聯合化療的探索較為有限，尚無可參考證據。
在EGFR-TKI聯合治療的浪潮下，全球首個探讨三代EGFR-TKI聯合化療一線治療EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的國際多中心、開放标簽、随機III期臨床研究——FLAURA2橫空出世，評估了奧希替尼聯合含鉑化療對比奧希替尼單藥作為EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療的療效和安全性[4]。研究結果顯示，無論是研究者評估（25.5個月 vs. 16.7個月；HR=0.62 [95% CI 0.49-0.79]，P<0.0001）還是盲法獨立中央審查（BICR）評估（29.4個月 vs. 19.9個月；HR=0.62 [95% CI 0.48-0.80]，P=0.0002），奧希替尼聯合化療相較于奧希替尼單藥的PFS獲益均有顯著改善，疾病進展或死亡風險下降38%[4]。該研究的OS尚未成熟（成熟度41%），最新報告的OS資料顯示，奧希替尼聯合化療較奧希替尼單藥一線治療可觀察到令人鼓舞的OS獲益趨勢（NR vs. 36.7個月；HR=0.75 [95% CI 0.57-0.97]）[5]。
圖1. FLAURA2研究全人群的PFS分析（A. 研究者評估；B. BICR評估）
此外，FLAURA2研究還分析了不同亞組的獲益情況，尤其是臨床較為棘手的L858R突變和中樞神經系統（CNS）轉移患者。結果顯示，奧希替尼聯合化療較奧希替尼單藥一線治療在L858R突變亞組（24.7個月 vs. 13.9個月；HR=0.63 [95% CI 0.44-0.90]）和基線伴CNS轉移亞組（24.9個月 vs. 13.8個月；HR=0.47 [95% CI 0.33-0.66]）均觀察到更為明顯的PFS獲益[4]。在CNS轉移亞組中，兩組的中位CNS PFS分别為30.2個月 vs. 27.6個月（HR=0.58 [95% CI 0.33-1.01]，P=0.0548），且聯合治療組CR（完全緩解）率高達59%，這為目前臨床難點的突破提供了新的治療思路[6]。值得注意的是，FLAURA2研究的中國隊列資料顯示，奧希替尼聯合化療較奧希替尼單藥一線治療亦可有效改善PFS（研究者評估：27.4個月 vs. 22.3個月，HR=0.56 [95% CI 0.34-0.92]；BICR評估：33.2個月 vs 22.0個月，HR=0.58 [95% CI 0.34-1.01]），該結果對于國内臨床更具實際指導價值[7]。
圖2. FLAURA2研究L858R突變亞組和CNS轉移亞組的PFS分析
圖3. FLAURA2研究中國隊列的PFS分析
除奧希替尼外，國産三代EGFR-TKI聯合化療方案也在EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療中取得了初步成果。一項單臂、單中心、II期研究探索了阿美替尼聯合化療在EGFR敏感突變NSCLC一線治療的療效，主要終點為PFS。初步分析結果顯示，總人群的中位PFS尚未達到，客觀緩解率（ORR）為88.2％，基線伴CNS轉移亞組的ORR為89.4％[8]。目前，國産三代EGFR-TKI僅有小樣本的II期臨床研究資料公布，尚無III期臨床研究加以驗證。但總的來說，這些證據均提示，三代EGFR-TKI聯合化療可能是預後較差的EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療更優選擇。
笃行實踐，EGFR-TKI聯合化療滿足臨床所需
EGFR-TKI一線築基，EGFR-TKI聯合化療療效再更新。當下，EGFR-TKI聯合化療方案已寫入國内外權威指南，成為EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療的重要選擇。特别是對于某些特定亞群的患者如腦轉移、L858R突變人群，聯合化療可能帶來更大的臨床獲益，這一結果值得特别關注。此外，在安全性方面，即使聯合治療會在一定程度上增加不良反應的發生，但在管理和處理上并未顯著增加難度，化療相關反應臨床已有比較成熟的處理對策。關鍵在于根據患者的具體情況，制定最适合的個體化治療方案。對于身體狀況良好、有治療需求且能耐受聯合化療，尤其是伴有腦轉移或攜帶L858R突變的患者，可以考慮采用EGFR-TKI聯合化療方案。
EGFR-TKI聯合化療一線治療目前已取得階段性勝利，EGFR突變晚期NSCLC迎來了更優效的治療方案，其他三代EGFR-TKI聯合化療以及不同聯合模式的探索也已啟程。未來， EGFR-TKI聯合治療将進一步向精準化、個體化發展，更大程度滿足不同類型患者的治療所需，持續提升患者的臨床獲益。期待EGFR突變NSCLC領域有更多聯合治療證據湧現，助力患者實作更長生存，全面步入“EGFR-TKI+”新時代！
參考文獻：
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過期日期：2024-09-30
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