阿爾茨海默病（Alzheimer's disease ）是癡呆症（dementia）最普遍的原因，癡呆症是由澱粉樣蛋白（ amyloid）和tau蛋白的共同存在所定義的，但研究人員正在逐漸擺脫最初澱粉樣蛋白假說提出的線性因果關系（linear causality）的簡單假設。衰老是阿爾茨海默病的主要危險因素，不能用澱粉樣蛋白假說（amyloid hypothesis）來解釋。為全面評估衰老與阿爾茨海默病之間的内在聯系，人們試圖從分子、細胞和系統水準收集證據，這将為阿爾茨海默病的治療或幹預措施提供深刻的見解。
當下，全球有約5500萬人正經曆癡呆症的困擾，其中超過半數病例屬于阿爾茨海默病（AD）。作為導緻老年人癡呆的最常見原因，阿爾茨海默病會無可逆轉地逐漸剝奪患者的記憶和認知能力。而早在認知功能明顯下降之前，大腦中多個類型的細胞狀态及其互相作用就開始發生變化。
在《自然》期刊新近發表的一篇研究論文中，一支國際研究團隊基于對165萬個人腦細胞的分析，在細胞層面上建構出了大腦衰老的兩條不同軌迹：是正常老化，還是發展為阿爾茨海默病。研究結果揭示了與阿爾茨海默病相關的細胞類群在疾病發生發展過程中的變化順序，尤其是特定神經元亞群和神經膠質細胞亞群在疾病早期的變化，有望為治療阿爾茨海默病和延緩大腦衰老的創新療法提供指導。
在這項研究中，科學家們詳細分析了多達437名老年志願者捐獻的大腦樣本。從每個大腦中，研究人員在最容易受阿爾茨海默病和衰老影響的腦區——前額葉皮層收集了數千個細胞，采用前沿的單細胞RNA測序技術讀取每個細胞表達的基因。然後，研究人員借助機器學習技術分析了所有165萬個細胞的資料，确定細胞的類型以及細胞與細胞之間的互相作用，最終建構出老年人前額葉皮層的綜合細胞圖譜。
由于這些捐獻者去世前處于正常衰老或阿爾茨海默病輕度到重度的不同階段，且生前的認知狀态都有詳細記錄，研究人員将他們的腦細胞資料與這些資訊相結合，可以找出不同細胞類群與阿爾茨海默病相關的變化，與正常衰老做出區分，還能确定疾病相關的細胞變化如何随疾病發展而依次出現。
▲研究方法和流程示意圖（圖檔來源：參考資料[1]）
研究結果顯示，有兩組脂質相關的小膠質細胞在阿爾茨海默病早期非常關鍵。小膠質細胞是駐留腦組織中的免疫細胞，而這兩組脂質相關的小膠質細胞（分别為APOE和GPNMB陽性，和APOE、GPNMB、TREM2陽性），一組驅動了β澱粉樣沉積的出現，一組介導了tau蛋白纏結，這兩個事件正是阿爾茨海默病最關鍵的病理特征。
除了小膠質細胞外，星形膠質細胞中的一個亞群與tau蛋白引起的認知能力快速衰退有顯著關聯。
▲兩個小膠質細胞亞群和一個星形膠質細胞亞群在導緻大腦功能改變和認知障礙的過程中依次發揮關鍵作用（圖檔來源：參考資料[1]）
在這項研究中，作者設計了一種模拟細胞環境動力學的方法，即由不同細胞群的變化來定義大腦的老化軌迹，從中可以清楚地看到在大腦老化的不同階段，細胞類群的組成可能發生怎樣的變化。
正如研究作者所指出的，為了維持大腦的認知功能，或許需要調節細胞群的組成，而這項研究的結果揭示了在大腦向阿爾茨海默病發展的軌迹中可以針對性進行幹預的細胞類群。
阿爾茨海默病（AD）是人類面臨的重大醫學難題之一，到2050年，全球阿爾茨海默病患者數量可能會達到現在的3倍。
參考資料：
[1] Gilad Sahar Green et al., (2024) Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07871-6
[2] A cellular community in the brain drives Alzheimer’s disease. Retrieved Aug. 30, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1055962