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BL-B01D1晚期尿路上皮癌I期資料公布
整理丨山頂上的小石頭
2024年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會于當地時間9月13日-17日在西班牙巴塞羅那舉行。會上，世界各國惡性良性腫瘤綜合診治的頂級專家學者将就多項研究的最新成果進行彙報和分享。目前，ESMO官網上已經公布了多項研究摘要和講者資訊，在肺癌、乳腺癌、消化道和泌尿生殖系統惡性良性腫瘤等多個領域，中國學者主導的多項試驗也将亮相國際舞台。
在當地時間9月13日下午的泌尿系統惡性良性腫瘤（非前列腺癌）優秀論文專場，複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院葉定偉教授團隊“EGFR/HER3抗體偶聯藥物（ADC）針對局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者療效與安全性的I期研究”以口頭報告的形式入選。醫學界惡性良性腫瘤頻道特将研究結果進行了整理歸納，以飨讀者。
圖1 研究設計
BL-B01D1：局部晚期或轉移性患者療效确切
BL-B01D1作為一種潛在的同類首創的ADC藥物，由EGFR&HER3雙特異性抗體通過基于四肽的可切割連接配接體連接配接到新型拓撲異構酶I抑制劑有效荷載（Ed-04）上。BL-B01D1通過阻斷EGFR和HER3信号來抑制惡性良性腫瘤細胞的增殖和生存，在此基礎上，通過抗體介導的内吞作用轉運至惡性良性腫瘤細胞的溶酶體并釋放有效載荷，誘導基因毒性應激激活信号通路，最終誘導惡性良性腫瘤細胞死亡。
圖2 患者基線特征
作為一項lb/ll研究，本試驗入組人群均為局部晚期或轉移性泌尿惡性良性腫瘤患者，所有入組患者主要以2.0、2.5和2.75mg/kg，D1，D8，Q3W的劑量進行給藥。
截至2024年4月29日，共有32名尿路上皮癌患者完成入組。以Q3W為一個治療療程。其中，29名患者接受2.2mg/kg治療，2名患者接受2.5mg/kg治療，3名患者接受2.75mg/kg治療。在入組前，既往前線治療的中位數為2（範圍，1-7）。
在所有入組患者中，接受2.2mg/kg劑量治療的患者中有23人的療效可評估。結果顯示，客觀緩解率（ORR）為43.5%（10/23），确認的客觀緩解率為（cORR）為34.8%（8/23），疾病控制率（DCR）為91.3%（21/23），中位無進展生存期（mPFS）為5.5個月。既往僅接受過一線化療的患者中，ORR為90%（9/10），cORR為80%（8/10），mPFS則未達到。
圖3 患者初步療效
圖4 ORR、DoR、DCR資料
圖5 PFS資料
安全性方面，在4.6個月的中位随訪時間中，2.2mg/kg劑量組中，治療相關不良事件（TRAE）的發生率為100%（n=34），其中≥3級TRAE的發生率為52.9%（n=18），沒有TRAE相關死亡病例出現，14.7%（n=5）的患者出現了TRAE相關的劑量調整，2例（5.9%）是以而終止治療。
最常見的TRAEs（≥3級）是貧血（74%/17%）、白細胞減少（65%/26%）、血小闆減少（65%/26%）、中性粒細胞減少（44%/22%）、惡心（39%/0%）、食欲下降（30%/4%）、低白蛋白血症（30%/0%）、嘔吐（30%/0%）、淋巴細胞計數減少（22%/4%）、脫發（22%/0%）和口腔炎（22%/0%）。其中最為常見的不良反應血液學毒性，且大多數為1-2級，沒有觀察到間質性肺病（ILD）和既往未曾報道過的新的安全信号。
圖6 安全性資料
以上研究結果表明，在局部晚期或轉移性的尿路上皮癌患者中，BL-B01D1顯示出了令人鼓舞的抗惡性良性腫瘤活性和可控的安全性。未來還需要更大樣本量的研究加以确證。目前，針對該患者群體的BL-B01D1進一步評估正在進行中。通過更多循證醫學證據的不斷累積，希望在未來BL-B01D1能夠成為局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的新的治療選擇。
泌尿惡性良性腫瘤綜合診療，ADC打破現有獲益困境
尿路上皮癌作為泌尿惡性良性腫瘤的常見類型之一，針對早期病例，多以腔内微創手術切除或根治性手術後輔助化療達到控制疾病進展的目的。然而，針對局部晚期、無法根治性切除或出現遠處轉移的病例，含鉑化療一直是标準的一線治療方案。雖然以順鉑為基礎的方案有效應答率可以達到40%，但化療結束後，仍然缺乏有效的治療措施，使得晚期患者的生存期延長面臨巨大的阻礙。在化療的基礎上聯合免疫檢查點抑制劑雖然取得了一定的成績，但仍然未能突破晚期尿路上皮癌患者的獲益瓶頸。
随着ADC藥物的研發和在多項針對實體瘤研究中取得的突破性進展，ADC已經成為晚期UC患者的關鍵治療政策。目前，以Enfortumab Vedotin（EV）、維迪西妥單抗和戈沙妥珠單抗為代表的單藥治療已經在晚期尿路上皮癌的後線治療中顯示出确切的治療獲益。并且，聯合療法的探索進一步證明，ADC+免疫治療取得了1+1＞2的協同增效作用。
EGFR和HER3作為表皮生長因子家族的受體酪氨酸激酶，其擴增或突變與不依賴配體-受體刺激的下遊信号通路異常激活相關，并由此促進惡性良性腫瘤的發生和進展。BL-B01D1作為一種EGFR&HER3雙靶ADC，在多種惡性良性腫瘤細胞來源的異種種植模型中表現出明顯優于EGFR ADC和HER3 ADC的惡性良性腫瘤抑制效應。此次ESMO大會上公布的Ib期資料，為EGFR&HER3雙靶ADC為經治的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者治療的探索提供了重要的思路和建設性意見。
除此之外，作為複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院泌尿外科學科帶頭人，葉定偉教授團隊秉持着泌尿惡性良性腫瘤精準、綜合、個性化的診療理念，聚焦泌尿惡性良性腫瘤患者的全程規範化管理，在Phenomics，The Lancet Oncology，Cell Reports Medicine等雜志先後發表了多項針對腎透明細胞癌、前列腺癌、尿路上皮癌的探索性研究，範圍涵蓋了早期診斷、後線治療以及突變譜系和發病機制的探索等多個領域。在深耕外科手術的同時，兼顧了内科治療、随訪以及“以患者為中心”的臨床試驗，為提升患者生存品質和加速推進泌尿惡性良性腫瘤診療模式的變革作出了突出的貢獻。
在本次ESMO年會上，除了以上介紹的EGFR&HER3雙靶ADC針對局部晚期或轉移性尿路上皮癌的研究，葉定偉教授團隊還有多項I、II研究及事後分析會以壁報的形式在大會上進行展示。
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責任編輯：Sheep
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