近日，清華大學團隊研發出一種“一石二鳥”的口服納米藥物，它能精準靶向、并能有效調控病竈免疫微環境，進而讓潰瘍性結腸炎得到快速、安全的治療。
（來源：Science Advances）
這不僅為開發潰瘍性結腸炎治療新政策帶來了希望，也為針對胃腸道和免疫紊亂疾病研發新型口服藥物奠定了基礎。
此前，潰瘍性結腸炎存在兩大治療難點，一是局部藥物遞送難，二是腸道微環境免疫調節難。
而本次研究提供了一種既高效又精準的治療方案，這種“一石二鳥”的雙重政策，不僅能夠提高治療效果，還能減少副作用。
對于潰瘍性結腸炎患者來說，他們的腸道微環境活性氧（ROS，Reactive Oxygen Species）較高，這會引起免疫紊亂。
為此，課題組設計并合成一種活性氧響應型 ε-聚賴氨酸，并将其一種作為面向活性氧的高效清除劑。
通過利用去溶劑法，該團隊制備出一種納米顆粒，并通過層層累積自組裝（LBL，layer-by-layer）技術，将殼聚糖與低分子量肝素，依次包裹在納米顆粒的外層，進而制備出一種靶向制劑。
該團隊研究發現：在發炎細胞表面，存在高表達的整合素-α4 和整合素-αM。而利用分子量較低的肝素，能夠特異性地靶向這些整合素。
通過開展體内外實驗，以及結合成像定性技術與流式細胞術定量技術的分析，課題組進一步證明了上述發現。
與此同時，其還發現：聚賴氨酸中的活性氧敏感鍵，可以快速有效地清除微環境中的活性氧，進而達到“一石二鳥”的效果，進而能夠實作潰瘍性結腸炎的有效治療。
這種設計方案不僅簡單，而且适應性極強，對于自身免疫性疾病的整合素靶向治療政策開發具有重要意義。
研究人員表示：本次設計的靶向遞送體系分為兩個核心子產品——活性氧清除子產品與靶向子產品。
這兩者彼此相輔相成，能夠實作體系靶向發炎部位和原位清除活性氧的雙重功效。
在應用前景上，通過效仿這種子產品化設計方法，可以針對不同疾病微環境的特點，開發新型的多功能靶向口服遞送體系，進而開發多種功能成分的高效靶向口服遞送體系。
進一步地，通過對制備工藝加以優化，以及選用生物相容性更高、生物安全性更好的材料，則在若幹年内有望打破潰瘍性結腸炎臨床治療無特效藥的窘境。
此外，結合 AI 技術以及利用子產品化設計思路，預計也将實作複合功能靶向制劑的有效開發。
（來源：Science Advances）
“一石二鳥”的口服納米藥物
據該團隊介紹：潰瘍性結腸炎（UC，Ulcerative Colitis），是一種目前無法完全治愈、且存在高癌變風險的世界性難治病。
自 1859 年人類發現第一例潰瘍性結腸炎病例以來，潰瘍性結腸炎在世界範圍内的發病率逐年升高。截至 2016 年，全球已有超過 1000 萬名潰瘍性結腸炎病例。
目前，潰瘍性結腸炎的臨床治療手段，主要包括藥物治療和手術治療。
治療性藥物主要包括抗炎類藥物、皮質醇類藥物、免疫抑制劑類藥物和非甾類化合物藥物，但是它們存在副作用大、特異性較差、治療效果欠佳等缺點。
而手術治療在給患者帶來巨大身體痛苦和經濟負擔的同時，還會對患者腸道造成不可逆的損傷。
是以，研發安全有效的潰瘍性結腸炎治療新政策和新體系，具有重要的科學、社會和經濟意義。
清華大學邢新會教授、張燦陽副教授和王怡助理教授，是本次論文的三位通訊作者。
邢新會深耕大健康領域已有多年，聚焦于研究亞健康防控和難治病治療的活性物質挖掘與綠色制造。
張燦陽則主要基于藥物靶向遞送技術，進行生物雜合體系的創制，以及研究其在疾病治療中的應用。
王怡則聚焦于天然活性多糖與多肽藥物創制，擅長挖掘藥物的功效機制。
黃龍博士是本次研究的主要執行者，他的研究方向是創制低分子量肝素以及開發相關功能。
在一次例行組會中，黃龍針對肝素在生醫領域的應用做了綜述式彙報。
當提到肝素的靶向整合素功能時，三位通訊作者意識到肝素在靶向治療潰瘍性結腸炎上具有巨大潛力，經過讨論之後，設計了本次基于肝素靶向的潰瘍性結腸炎治療口服遞送體系的課題。
潰瘍性結腸炎的緻病機制複雜，到底該以何種機制作為切入點，成為研究中遇到的第一個問題。
通過黃龍的系統性調研，結合課題組在多肽等藥物開發上的經驗，他們決定通過設計活性氧來清除多肽，進而實作潰瘍性結腸炎的治療。
确定藥物之後，一系列問題接踵而至：
如何確定藥物在前消化道中的穩定性？
如何實作體系的高效結腸部位靶向和藥物釋放？
對于設計體系的穩定性、靶向性、治療功效機制，該采用何種手段進行表征？
針對這些問題，三位通訊作者與黃龍進行了數十次讨論，并發動團隊中的其他研究所學生共同推進課題。
經過兩年多的努力，他們制備了符合最初設計預期的遞送體系，并對其進行驗證表征。
最終，相關論文以《“一石二鳥”的口服納米藥物通過靶向腸道整合素和調節氧化還原平衡來治療潰瘍性結腸炎》（“Two-birds-one-stone”oral nanotherapeutic designed to target intestinal integrins and regulate redox homeostasis for UC treatment）為題發在 Science Advances[1]。
圖丨該論文通訊作者，從左至右依次為：張燦陽副教授、邢新會教授和王怡助理教授（來源：張燦陽）
黃龍是第一作者，清華大學邢新會教授、張燦陽副教授和王怡助理教授擔任共同通訊作者。
圖 | 相關論文（來源：Science Advances）
為設計益生菌體系提供新方法
研究人員表示：上述課題中的子產品化設計方案，為該團隊的另一項研究帶來了很大啟發。
如前所述，潰瘍性結腸炎有着複雜的緻病機制，并且依舊面臨着臨床治療手段匮乏的手段。要想實作潰瘍性結腸炎的有效治療，仍然面臨着諸多難題。
尤其是：如何重構健康的微生物菌群？如何調控免疫實作穩态化？如何揭示以上因素的關聯性？
而在潰瘍性結腸炎患者的腸道微生物菌群重構和免疫穩态化中，口服益生菌已經展現出巨大潛力。
然而，自 Mutaflor®（活性成分為益生菌 Escherichia coli Nissle 1917（EcN））問世已有 100 多年，至今仍是唯一被成功用于潰瘍性結腸炎臨床治療的益生菌藥物。
并且，Mutaflor® 的療效未顯著優于目前治療潰瘍性結腸炎的一線臨床藥物美沙拉嗪。也就是說，Mutaflor® 并未從根本上改變潰瘍性結腸炎治療無特效藥的窘境。
究其原因在于：益生菌治療潰瘍性結腸炎的機制尚未完全明确，是以缺乏理論體系的指導，導緻目前的益生菌産品的功效不穩定、治療機制不明。
是以，對于潰瘍性結腸炎的臨床治療來說，亟需開發口服益生菌新型制劑，以便能夠重構腸道微生物菌群，進而維持免疫穩态話，同時還需要揭示其作用機制。
針對以上問題，課題組設計了口服益生菌遞送體系，采用人體難以吸收的生物大分子材料比如木質素，來對益生菌進行表面工程化。
這不僅能增加益生菌在胃腸道中的穩定性，還能保持益生菌的高活性。
而通過改性的方法，該團隊引入了 pH 響應基團，讓益生菌能在結腸部位實作高效釋放，進而實作益生菌在結腸的高效定植。
與此同時，針對益生菌的表面工程化技術、生物雜合體系的理化性質、遞送機理以及治療機制，該團隊也進行了詳細分析。
并采用理論結合實驗的方法，針對生物雜合體系在消化道中的釋放、以及益生菌的增殖過程，進行動力學模拟。
通過與實驗結果的互相印證，他們建立了類似體系在胃腸道中的一般性動力學模型，進而能夠用于指導相關體系的理性設計。
在機制研究上，他們從免疫調控和腸道環境調控兩方面，揭示了治療潰瘍性結腸炎的深層機制。
結合流式、Confocal、聚合酶鍊式反應等分子生物學手段，以及結合 16S 和代謝組學等生物資訊學分析技術，課題組将兩方面機制通過腸道代謝物聯系起來。
借此找到了調控免疫、以及修複腸屏障的關鍵菌群和關鍵代謝物，系統性地揭示了益生菌治療潰瘍性結腸炎的機理機制。
進而為益生菌體系的設計、胃腸道疾病以及免疫紊亂類疾病的治療，提供了新思路和新方法。
（來源：Science Advances）
而在未來的研究中，該團隊将嘗試将 AI 用于精準藥物設計和優化遞送系統。
AI 可以分析大量的化合物資料，預測并能設計可以精準靶向潰瘍性結腸炎病竈的藥物分子。
通過機器學習和深度學習算法，AI 也能識别出與潰瘍性結腸炎病理生理機制相關的生物标志物，進而指導新藥的開發。
此外，通過 AI 輔助設計，課題組也将嘗試開發 pH 敏感或氧化還原敏感的納米粒子，以讓其在結腸特定的微環境中釋放藥物。
總的來說，他們相信基于“一石二鳥”設計理念所設計的系列制劑，将在潰瘍性結腸炎治療的口服制劑開發中展現出巨大的潛力。
随着生物、材料、制藥、化工、醫學等多學科的進一步融合發展，課題組期待将這一設計理念轉化為實際的治療方案，為潰瘍性結腸炎患者帶來更有效的治療選擇。
參考資料：
1.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado7438#tab-contributors
排版：羅以、劉雅坤