動脈粥樣硬化是一種慢性疾病，其特征是血管内壁斑塊的積聚，是心血管疾病的主要潛在原因。動脈粥樣硬化的發展與膽固醇和發炎的積累有關。盡管降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水準是一種有效療法，但一些患者仍會因持續發炎而發生心血管事件，即殘餘發炎風險（RIR）。研究人員進行了實驗室和動物研究，以研究與動脈粥樣硬化相關的發炎級聯反應的測量和靶向，并取得了有希望的結果。除了指南推薦的生活方式改變和以降低LDL-C水準為重點的最佳藥物治療外，針對發炎的藥物幹預可能為預防未來的心髒事件提供進一步的幫助。本文總結了針對發炎途徑，這一快速發展領域正在進行的研究，繼續确定潛在的新藥和生物标志物，将重點關注已知藥物和具有顯著臨床結局的相關突出研究。
作者：鄭剛 泰達國際心血管病醫院
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秋水仙堿（COLCHICINE）的作用機制
秋水仙堿可通過阻礙微管形成，抑制細胞骨架的重組，進而抑制發炎信号的囊泡分泌，防止膽固醇晶體激活NLRP3炎性小體，減少白介素IL-1β的釋放[1]。在動物模型中，秋水仙堿治療患者的血漿C反應蛋白（CRP）水準低于阿托伐他汀治療。一項對200名已經接受阿托伐他汀的臨床穩定型冠狀動脈疾病（CAD）患者的初步研究表明，秋水仙堿治療4周後，高敏CPR（hs-CRP）水準降低了60%[2]。
LoDoCo試驗是一項前瞻性、随機、觀察者盲法終點試驗。共有532名接受阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀類藥物治療的穩定型冠狀動脈疾病患者随機進行秋水仙堿0.5mg/d或安慰劑治療，中位随訪時間為3年[3]。主要結局被定義為急性冠狀動脈綜合征（ACS）、院外心髒驟停或缺血性卒中的複合事件發病率。接受秋水仙堿治療患者的主要結局發生率為5.3%，未接受秋水仙堿治療的患者為16.0%。在一項二次分析中，排除了32名因腸道不耐受而在30天内服用秋水仙堿的患者和7名未開始治療的患者，主要結局發生率為4.5% vs 16.0%（p<0.001）。該研究得出結論，除了他汀類藥物和其他标準二級預防療法外，每天服用0.5mg秋水仙堿似乎對預防穩定型冠狀動脈疾病患者的心血管事件有效。
LoDoCo2研究是一項由研究者發起的雙盲安慰劑對照試驗，将5552名患有慢性冠狀動脈綜合征（CCS）的患者随機分為每天服用0.5mg秋水仙堿或安慰劑[4]。主要終點被定義為心血管死亡、心肌梗死（MI）、缺血性卒中或缺血性冠狀動脈重建的複合事件終點。中位随訪時間約為30個月。秋水仙堿組6.8%的患者和安慰劑組9.6%的患者發生率主要終點事件（P<0.001）。當分别分析主要終點的組成部分時，所有終點都呈現出一緻的趨勢，秋水仙堿組的MI和缺血驅動的冠狀動脈血運重建的發生率均顯著降低。在這項研究中，90%以上的患者耐受秋水仙堿，沒有明顯的副作用。該研究得出結論，秋水仙堿可能是長期預防CCS患者心血管事件的良好選擇。
COLCOT試驗共包括4745名在過去30天内經曆過MI的患者，他們被随機配置設定到0.5mg秋水仙堿或安慰劑組（與LoDoCo試驗不同，冠狀動脈疾病穩定的患者不包括在COLCOT中）。主要複合終點定義為以下事件之一的首次發生時間：心血管死亡、心髒驟停、MI、卒中或需要冠狀動脈血運重建的心絞痛緊急住院[5]。所有患者在随機分組前均接受了指南指導的藥物治療和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）（如有需要）。随訪時間僅為23個月。秋水仙堿組的主要複合終點發生率明顯低于安慰劑組（5.1% vs 7.1%；P=0.004）。除惡心、腸胃氣脹和肺炎外，兩組患者的其他不良事件發生率相似，秋水仙堿組的不良事件發生率明顯更高。該研究表明，與安慰劑相比，秋水仙堿能有效降低首次缺血性心血管事件的風險。最近發表的MACT試點研究結果僅關注接受PCI的ACS患者。研究結果表明，PCI後一天停止服用阿司匹林，并與替格瑞洛或普拉格雷一起服用低劑量秋水仙堿，不僅安全，而且對血小闆功能和發炎特征有益影響[6]。
白細胞介素和化學因子抑制劑
1.卡那單抗（Canakinumab）
卡那單抗是一種人類抗IL-1β單克隆抗體，其作用方式基于1β信号傳導的中和，進而抑制發炎。這種藥物主要用于治療自身免疫性疾病。CANTOS試驗是第一項證明靶向發炎益處的研究（發表于2017年）。該研究評估了與安慰劑相比，三種不同劑量的卡那單抗（50mg、150mg和300mg）的使用情況；這種藥物每三個月皮下注射一次。在24個月時評估了心血管事件的主要終點，定義為非緻命性MI、非緻命性卒中和心血管死亡。來自39個國家的17 000多名患者接受了篩查，其中10061名患者成功随機分組。在24個月時，與基線和安慰劑組相比，所有三個卡那單抗組的hs-CRP值均顯著降低。與安慰劑組相比，150mg和300mg組的心血管事件顯著減少。與安慰劑組相比，将150mg和300mg組聯合使用時，接受卡那單抗治療的患者hs-CRP值相對風險降低39%，主要終點相對風險降低15%。此外，基線時hs-CPR水準較高的患者受益更多。
該研究的一項亞分析着眼于hs-CRP水準低于2mg/L的CANTOS患者組，并将其與降低幅度較小的受試者進行比較[7]。研究顯示，單劑卡那單抗後hs-CRP的降低是卡那單抗療效的有力預測因素。hs-CRP水準降至2mg/L以下的患者，主要事件發生率顯著降低了25%（P<0.0001）。這一發現表明，需要低于2 mg/L的hs-CRP目标來充分降低RIR。CANTOS試驗中卡那單抗的主要副作用是緻命感染的小幅增加。然而，目前卡那單抗尚缺乏明确的劑量反應關系、感染導緻緻命并發症的風險增加、需要注射，且藥物成本較高。
另一種白細胞介素抑制劑是阿那白滞素（Anakinra），它是一種IL-1受體拮抗劑。VCU-ART3試驗是一項随機、安慰劑對照、雙盲臨床試驗，包括99名ST段擡高型心肌梗死患者（STEMI）[8]。患者被随機分為阿那白滞素每日一次組、阿那白滞素每日兩次組或安慰劑組。與安慰劑組相比，接受阿那白滞素治療的患者hs-CRP水準顯著降低。與安慰劑組相比，阿那白滞素組的死亡或新發心力衰竭或因心力衰竭死亡和住院的發生率顯著降低（9.4% vs 25.7%；P=0.046和0% vs 11.4%；P=0.011）。嚴重感染的發生率在阿那白滞素組和安慰劑組之間沒有差異。注射部位反應在接受阿那白滞素安慰劑治療的患者中更常見。該研究表明，在STEMI患者中，阿那白滞素等抗炎藥物可能會減少發炎反應，進而帶來更好的結局。
2.Ziltivekimab
Ziltivekimab是一種針對IL-6配體的新型人類抗體。RESCUE試驗是一項随機、雙盲、2期試驗，參與者（n=264）患有中度至重度慢性腎病，hs-CRP水準至少為2mg/L。受試者被随機配置設定到每4周皮下注射一次安慰劑或ziltivekimab（不同劑量），持續24周。該研究比較了治療12周後hs-CRP水準的變化作為主要結局。在12周時，7.5 mg組的hs-CRP水準中位數降低了77%，15 mg組降低了88%，30 mg組下降了92%，而安慰劑組為4%。發炎标志物也出現了劑量依賴性減少。藥物耐受性良好，沒有嚴重的副作用。該研究結果強效地證明了，ziltivekimab具有較大的可改善預後的潛力，提示該IL-6抑制劑或與卡那單抗一樣有效[9]。
3.托珠單抗（Tocilizumab）和沙利魯單抗（sarilumab）
托珠單抗和沙利魯單抗都是針對IL-6受體的單克隆抗體。盡管LDL-C升高，但托珠單抗仍能改善CAD高危患者的内皮功能。ASSAIL-MI試驗是一項針對急性STEMI患者的雙盲、安慰劑對照、随機對照研究[10-11]。參與者被随機配置設定接受單次輸注280mg托珠單抗或安慰劑。主要終點是心肌挽救指數，該指數在事件發生後3-7天通過磁共振成像測量。托珠單抗組的心肌挽救指數得分較高；且CRP曲線下面積存在顯著差異，托珠單抗患者的中位數為1.9 mg/L/h，而安慰劑組為8.6 mg/L/h（p<0.001）。托珠單抗組和安慰劑組6個月時的最終梗死面積存在21%的差異，但這一差異沒有統計學意義（P=0.08）。兩組的嚴重事件（MI、冠狀動脈旁路移植術、蛛網膜下腔出血、心室顫動複蘇、室性心動過速、胸痛和缺血性卒中）沒有差異（P=0.57）。在一項初步研究中，與安慰劑相比，抗CCR2的中和單克隆抗體MLN1202導緻hs-CRP顯著降低[12]。
4.甲氨蝶呤（Methotrexate）
通過腺苷與A2受體結合抑制淋巴細胞增殖和發炎細胞因子的産生。CIRT試驗是一項随機、雙盲試驗，對4786名患有2型糖尿病或代謝綜合征的早期MI或多支冠狀動脈疾病的患者進行低劑量（每周15~20mg）甲氨蝶呤或安慰劑治療[13]。這種抗炎藥以通用形式提供，在低劑量下被認為是安全的。與安慰劑相比，甲氨蝶呤對主要心血管不良事件的主要終點沒有影響。對于非緻命性MI、非緻命性卒中或心血管死亡的複合事件發生率以及最終結局亦是如此，但增加了不穩定型心絞痛住院治療的發生率，進而增加了緊急血運重建的發生率。除此之外，甲氨蝶呤并沒有降低CRP、IL-1β或IL-6的水準。低劑量甲氨蝶呤的死亡率更高，無論是因心血管原因死亡或全因死亡，這便是該試驗在中位随訪2.3年後停止的原因。
5.羟基氯喹（Hydroxychloroquine）、别嘌呤醇（Allopurinol）和水楊酸鹽（Salicylates）
羟基氯喹用于炎性風濕性疾病，通過抑制TLR7和TLR989改變溶酶體pH值并減輕發炎[14]。别嘌呤醇治療痛風患者的高血糖症，可能會減少小鼠動脈粥樣硬化相關的發炎，但其臨床療效仍不确定[15]。在TINSAL-T2D和TINSAL-FMD試驗中，水楊酸鹽抑制NF-κB活性，但沒有減輕動脈粥樣硬化患者的發炎[16]。
6.其他正在研究的藥物
Dapansutrile一種NLRP3炎性體抑制劑，對CRP水準沒有顯著影響[17]。在一項III期試驗中，Succinobucol并沒有減少心血管事件[18]。Darapladib是一種Lp-PLA2抑制劑，在臨床研究中顯示出沖突的結果[19]。Losmapimod（p38抑制劑）和inclacumab（P-選擇素抑制劑）目前正在研究中。由于發炎和血栓之間的關系，CAD患者的抗血栓藥物可能會提供超出其主要目的的額外益處[20]。
治療政策
評估和治療動脈粥樣硬化患者局部和全身發炎的存在已得到充分證明。針對性減少發炎對于預防已經接受最佳藥物治療的患者的心血管事件至關重要。
生物标志物可用于檢測和測量發炎過程，其中hs-CRP是最廣泛研究和可用于此目的的生物标志物。包括秋水仙堿在内的幾種抗炎藥物在心髒病患者的發炎和臨床結果方面都有所改善。最近，秋水仙堿甚至被FDA廣泛準許用于此目的[21]。為了有效地定制治療方案，臨床醫生需要評估患者的整體風險/收益比。有兩種主要的患者表型：一種是盡管接受了藥物治療，但仍有殘餘膽固醇風險和LDL-C水準升高的患者，另一種是RIR患者。第一組患者應接受額外的治療。根據歐洲心髒病學會（ESC）或美國心髒病學會（ACC）/美國心髒協會（AHA）建議等指南進行LDL-C增強治療[22]。第二組由LDL-C達到目标水準但仍在經曆RIR的患者組成。雖然ESC指南建議将LDL-C降至40mg/dL以下，或為盡管有最佳藥物治療但複發性心髒事件的患者添加秋水仙堿，但這些适應證主要基于事件發生後的二級預防。
本文中提供的資料支援使用生物标志物診斷RIR，并在事件發生前主動治療發炎。非侵入性或侵入性成像技術，如冠狀動脈計算機斷層掃描（CTA）、頸動脈超聲、正電子發射斷層掃描、血管内超聲、近紅外光譜和光學相幹斷層掃描，可以顯示動脈粥樣硬化的動脈，而風險評分可以識别動脈粥樣硬化高危患者，即使沒有斑塊的視覺證據。一旦患者達到目标LDL-C水準，我們建議使用生物标志物來評估RIR的存在，而不是對新事件采取觀察等待方法。
在多個前瞻性流行病學隊列中，hs-CRP水準已被證明可以獨立預測心血管事件（包括新發和複發）。随着時間的推移，除急性感染外，穩定的hs-CRP水準通常低于常用的臨界值2mg/L。如果患者在LDL-C控制下hs-CRP含量升高，應考慮使用抗炎藥物。雖然考慮到之前的研究、經驗、可負擔性和最近的FDA準許，沒有一種藥物被證明是優越的[23]，但秋水仙堿似乎是最好的選擇。是以，我們共同推薦hs-CRP作為首選生物标志物，秋水仙堿作為首選藥物[24]。然而，要建立該方案，需要解決幾個問題，例如達到目标LDL-C水準後hs-CRP檢測的時間和頻率、腎功能衰竭或胃腸道不耐受患者的管理、秋水仙堿處方的持續時間以及治療RIR後的随訪政策。此外，建議的方案有沒有解決hs-CRP和LDL-C低水準患者的潛在治療問題。
未來前景
動脈粥樣硬化和RIR治療的未來在于個性化藥物和新型藥物。正在進行的研究側重于有前景的抗炎政策，并探索動脈粥樣硬化治療的新可能性[25]。一個有趣的途徑是靶向傳出性細胞增多症，這是一個巨噬細胞清除斑塊中凋亡組織的過程。
這一過程的失調會導緻發炎和動脈粥樣硬化的增加。此外，納米技術的進步通過改善藥物輸送、降低全身毒性和延長藥物（包括水不溶性藥物）的循環時間，提供了潛在的突破。體外和動物研究已經評估了抗動脈粥樣硬化的納米治療方法。個性化醫學代表了一種考慮個人病史、環境因素、遺傳背景和分子缺陷的治療方法。基于mRNA的治療能夠精準靶向特定基因，是一種有前景的治療政策，或可為未來醫學治療帶來巨大潛力。
為了增強現有的風險評估方法，值得考慮的兩個關鍵進步是使用包含最新成像技術的更新模型和內建人工智能算法。在未來與秋水仙堿治療ACS相關的試驗中，将高度重視将光學相幹斷層掃描成像（OCT）指導納入次要終點，以及心髒無創技術，如心髒磁共振成像、核醫學和氟化鈉正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描[26-27]。此外，必須強調将hs-CRP整合到現有和新的心髒風險算法中的重要性。
此外，目前正在進行幾項關鍵的臨床試驗，旨在檢查不同藥物對RIR的影響。例如，ZEUS試驗旨在評估ziltivekimab對減少動脈粥樣硬化心血管疾病、慢性腎病和發炎患者心血管事件的影響[28]。CONVINCE試驗旨在探究秋水仙堿在缺血性卒中或短暫性腦缺血發作成年人中的療效[29]。CLEAR SYNERGY試驗調查了秋水仙堿和螺内酯對接受初次PCI治療的MI患者的療效和安全性[30]。最後，GOLDILOX-TIMI 69試驗是一項IIB期研究，旨在評估單克隆抗體MEDI6570的抗炎潛力及其對有MI病史的患者動脈粥樣硬化和心力衰竭事件的影響[31]。這些臨床試驗代表了我們對動脈粥樣硬化和RIR的了解和治療的重要努力。
結 語
大量資料表明，積極預防動脈粥樣硬化中的RIR是關鍵。強調動脈粥樣硬化發炎的生物學證據的趨同、生物标志物的可用性以及臨床試驗中證明的抗炎藥物的有效性都要求将其納入未來的指導方針。我們認為，目前的證據足以支援或使用hs-CRP評估已确診動脈粥樣硬化的患者，并在其用藥方案中添加秋水仙堿作為預防措施，而不是等待複發事件發生。
專家簡介
鄭剛 教授
•現任泰達國際心血管病醫院特聘專家，濟興醫院副院長
•中國高血壓聯盟理事，中國心力衰竭學會委員，中國老年醫學會高血壓分會天津工作組副組長、中國醫療保健國際交流促進會高血壓分會委員。天津醫學會心血管病專業委員會委員，天津醫學會老年病專業委員會常委。天津市醫師協會高血壓專業委員會常委，天津市醫師協會老年病專業委員會委員，天津市醫師協會心力衰竭專業委員，天津市醫師協會心血管内科醫師分會雙心專業委員會委員。天津市心髒學會理事、天津市心律學會第一屆委員會委員，天津市房顫中心聯盟常委。天津市醫藥學專家協會第一屆心血管專業委員會委員，天津市藥理學會臨床心血管藥理專業委員會常委。天津市中西醫結合學會心血管疾病專業委員會常委•《中華老年心腦血管病雜志》編委，《中華臨床 醫師雜志》（電子版）特邀審稿專家，《中華診斷學電子雜志》審稿專家，《華夏醫學》雜志副主編，《中國心血管雜志》常務編委，《中國心血管病研究》雜志第四屆編委，《世界臨床藥物》雜志編委、《醫學綜述》雜志會編委、《中國醫藥導報》雜志編委、《中國現代醫生》雜志編委、《心血管外科雜志（電子版）》審稿專家•本人在專業期刊和心血管網發表文章948篇其中第一作者759篇，參加著書11部•獲天津市2005年度“五一勞動獎章和獎狀” 和 “天津市衛生行業第二屆人民滿意的好醫生”稱号
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