引言
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2024 was awarded jointly to Victor Ambros and Gary Ruvkun "for the discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation."Victor Ambros和Gary Ruvkun于2008年獲得拉斯克基礎醫學獎；2015年共同獲得生命科學突破獎。比較遺憾的是著名的植物學家David Balcombe（英國劍橋大學教授、英國皇家科學院會士、美國科學院外籍院士、植物幹涉小RNA最早發現者）這次沒有獲得諾獎，此前是與Victor Ambros和Gary Ruvkun一同獲得過拉斯克獎。
實際上今年的生理醫學獎比較出乎意料，Ambros本人接受采訪時對諾獎是沒有預期的，原文如下：“Ambros said he didn't expect the award ashe felt that the Nobel committee has already singled out RNA in the 2006 prize that went to his friends Andrew Fire and Craig Mello”。2006年諾貝爾生理或醫學獎頒給了Andrew Fire和Craig Mello，以表彰他們在RNAi領域作出的貢獻（沒給做植物RNAi的David Balcombe）。然而，Andrew Fire和Craig Mello拿諾獎之前沒有獲得過拉斯克獎。
雖然目前microRNA領域的reputation非常不好的（國自然曾經最熱的星，造假撤稿重災區），但是兩位獲獎者的貢獻從基因轉錄調控層面講還是非常重要的（原創性也足夠），盡管臨床應用前途渺茫（不被看好的重要因素之一，目前諾獎對應用比較重視）。
本次諾獎官網給出的三篇原始文獻如下（都是CNS。Ambros那篇Cell的一作是其夫人Rosallnd Lee）：
還是有必要補上David C. Baulcombe植物的工作（1999，Science）：
以下為諾獎官方内容要點：
今年的諾貝爾獎表彰了兩位科學家Victor Ambros和Gary Ruvkun，因為他們發現了控制基因活動如何調節的基本原理。
存儲在我們染色體中的資訊可以比作我們體内所有細胞的說明手冊。每個細胞都包含相同的染色體，是以每個細胞都包含完全相同的基因集和完全相同的指令集。然而，不同的細胞類型，如肌肉細胞和神經細胞，具有非常明顯的特征。這些差異是如何産生的？答案在于基因調控，它允許每個細胞隻選擇相關的指令。這確定了每種細胞類型中隻有正确的基因集是活躍的。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 對不同細胞類型如何發育感興趣。他們發現了 microRNA，這是一類在基因調控中起關鍵作用的新型微小 RNA 分子。他們的開創性地發現揭示了一種全新的基因調控原理，該原理對包括人類在内的多細胞生物至關重要。現在已知人類基因組編碼超過 1000 個 microRNA。他們令人驚訝的發現揭示了基因調控的一個全新次元。事實證明，MicroRNA 對生物體的發育和功能具有根本的重要性
基本法規
今年的諾貝爾獎側重于發現細胞中用于控制基因活性的重要調節機制。遺傳資訊通過稱為轉錄的過程從 DNA 流向信使 RNA （mRNA），然後流向細胞機器以産生蛋白質。在那裡，mRNA 被翻譯，以便根據 DNA 中儲存的遺傳指令制造蛋白質。自 20 世紀中葉以來，一些最基本的科學發現已經解釋了這些過程是如何運作的。
我們的器官群組織由許多不同的細胞類型組成，它們的 DNA 中都存儲了相同的遺傳資訊。然而，這些不同的細胞表達獨特的蛋白質集。這怎麼可能呢？答案在于基因活性的精确調節，以便隻有正确的基因集在每種特定細胞類型中是活躍的。例如，這使得肌肉細胞、腸道細胞和不同類型的神經細胞能夠執行其特殊功能。此外，基因活動必須不斷微調，以使細胞功能适應我們身體和環境不斷變化的條件。如果基因調控出錯，可能會導緻癌症、糖尿病或自身免疫等嚴重疾病。是以，了解基因活性的調控一直是幾十年來的一個重要目标。
在 1960 年代，研究表明，稱為轉錄因子的特殊蛋白質可以與 DNA 中的特定區域結合，并通過确定産生哪些 mRNA 來控制遺傳資訊的流動。從那時起，已經鑒定出數千種轉錄因子，長期以來人們認為基因調控的主要原理已經得到解決。然而，在 1993 年，今年的諾貝爾獎獲得者發表了意想不到的發現，描述了基因調控的新水準，事實證明，這在整個進化過程中非常重要且保守。
對線蟲的研究帶來重大突破
在 1980 年代後期，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是 2002 年獲得諾貝爾獎的 Robert Horvitz 實驗室的博士後研究員，與 Sydney Brenner 和 John Sulston 一起。在 Horvitz 的實驗室，他們研究了一種相對不起眼的 1 毫米長的小蠕蟲-線蟲 C. elegans。盡管體積小，但秀麗隐杆線蟲擁有許多特殊的細胞類型，例如神經和肌肉細胞，這些細胞類型也存在于更大、更複雜的動物中，使其成為研究多細胞生物中組織如何發育和成熟的有用模型。Ambros 和 Ruvkun 對控制不同遺傳程式激活時間的基因感興趣，這些基因可確定各種細胞類型在正确的時間發育。他們研究了兩種突變的線蟲菌株 lin-4 和 lin-14，它們在發育過程中表現出遺傳程式激活時間的缺陷。獲獎者希望識别突變的基因并了解它們的功能。
Ambros 之前已經證明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子。然而，lin-14 活性是如何被阻斷的尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 對這些變種人及其潛在關系很感興趣，并着手解開這些謎團。
博士後研究結束後，Victor Ambros 在哈佛大學新成立的實驗室中分析了 lin-4 突變體。遺傳圖譜定位克隆該基因，證明是一個令人意想不到的發現：lin-4 基因産生一個異常短的 RNA 分子，該分子缺乏蛋白質翻譯密碼。來自 lin-4 的這種小 RNA分子負責抑制 lin-14，這是怎麼運作呢？
與此同時，Gary Ruvkun 在麻省總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室中研究了 lin-14 基因的調控。與當時已知的基因調控功能不同，Ruvkun 表明，lin-4 并不是 lin-14 産生 mRNA。這種調節似乎發生在基因表達過程的後期，通過關閉蛋白質生産。實驗還揭示了 lin-14 mRNA 中的一個片段，該片段是其被 lin-4 抑制所必需的。兩位獲獎者比較了他們的發現，進而得出了一項突破性的發現。短 lin-4 序列與 lin-14 mRNA 關鍵片段中的互補序列相比對。Ambros 和 Ruvkun 進行了進一步的實驗，表明 lin-4 microRNA 通過與lin-14 mRNA 中的互補序列結合來關閉 lin-14，進而阻斷了 lin-14 蛋白的産生。至此，一種新的基因調控原理被發現，它由一種以前未知的 RNA 類型 microRNA 介導！結果于 1993 年發表在《Cell》雜志上的兩篇文章中。
發表的結果最初遭到了科學界幾乎震耳欲聾的沉默。盡管結果很有趣，但這種不尋常的基因調控機制被認為是秀麗隐杆線蟲的一個特點，可能與人類和其他更複雜的動物無關。2000 年，當 Ruvkun 的研究小組發表了他們發現的另一種由 let-7 基因編碼的 microRNA 時，這種看法發生了變化。與 lin-4 不同，let-7 基因高度保守并存在于整個動物界。這篇文章引起了極大的興趣，在接下來的幾年裡，發現了數百種不同的 microRNA。今天，我們知道人類有一千多個不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因調控在多細胞生物中是普遍存在的。
除了繪制新的 microRNA 外，幾個研究小組的實驗還闡明了 microRNA 如何産生并遞送到受監管 mRNA 中的互補靶序列的機制。microRNA 的結合導緻蛋白質合成抑制或 mRNA 降解。有趣的是，單個 microRNA 可以調節許多不同基因的表達，相反，單個基因可以被多個 microRNA 調節，進而協調和微調整個基因網絡。
用于産生功能性 microRNA 的細胞機制也被用于在植物和動物中産生其他小 RNA 分子，例如作為保護植物免受病毒感染的手段。2006 年諾貝爾獎獲得者 Andrew Z. Fire 和 Craig C. Mello 描述了 RNA 幹擾，其中通過向細胞中添加雙鍊 RNA 來沉默特定的 mRNA分子
具有深遠生理意義的microRNA
由 Ambros 和 Ruvkun 首次揭示的 microRNA 基因調控已經存在了數億年。這種機制使越來越複雜的生物體能夠進化。我們從基因研究中了解到，沒有 microRNA，細胞群組織就無法正常發育。microRNA 的異常調節會導緻癌症，并且在人類中發現了編碼 microRNA 的基因突變，導緻先天性聽力損失、眼睛和骨骼疾病等疾病。microRNA 生産所需的一種蛋白質發生突變會導緻 DICER1 綜合征，這是一種罕見但嚴重的綜合征，與各種器官群組織的癌症有關。
Ambros 和 Ruvkun 在秀麗隐杆線蟲中的開創性發現是出乎意料的，它揭示了基因調控的新次元，這對所有複雜的生命形式都是必不可少的。
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“BioArt”
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