AI+制藥大幅提升新藥研發效率和成功率

中新網上海新聞10月9日電(記者 陳靜)新藥研發投資大、周期長、風險高，Nature 資料顯示，一款新藥的研發成本平均約 26 億美元，耗時約 10 年，成功率不到 10%。近年來，人工智能(Artificial Intelligence，AI)的發展，為新藥研發帶來了新的技術手段，有望應用于藥物研發中的多個場景和階段，幫助提高新藥研發的效率和成功率。

記者9日獲悉，英矽智能以生成式人工智能為核心，不僅提出了變革早期藥物發現的新範式，還打破了傳統AI方法基于已有資料進行結果預測的模式，提出了人工智能全方位滲透研發流程進而實作降本增效的解決方案。

以生成式人工智能為驅動，全球首款“AI藥物”首次患者群體驗證，是全球AI制藥行業的一大進展。于全球500萬面臨死亡威脅的患者而言，迅速進入到2期臨床關鍵驗證階段的有望成為攻克這一難治疾病的曙光。

據了解，2016年，英矽智能發表論文首次将生成式對抗網絡(GANs)等前沿技術的突破應用于藥物發現，此後3年，英矽智能經曆了從算法時代到軟體時代的過渡，并在自研Pharma.AI藥物研發平台中內建了發表在Nature Biotechnology的生成式張量強化學習模型(GENTRL)等衆多優化模型。

英矽智能方面以全球首款由AI發現新穎靶點、設計創新分子結構，并順利進入到臨床2期驗證階段的AI藥物INS018_055為例，結合近期發表在Nature Biotechnology的科研論文，詳細解讀人工智能加速靶點發現、藥物開發和臨床試驗的多子產品生成式人工智能工作流。

INS018_055靶向緻命罕見病特發性肺纖維化(IPF)，該疾病以成纖維細胞增殖和大量細胞外基質沉積導緻的肺功能受損為特征，确診後的中位生存期僅為2-3年。目前，僅有不足30%的患者能從已經獲批的針對性療法中獲益。中國醫學科學院北京協和醫院主任醫師徐作軍教授表示，特發性肺纖維化，簡稱IPF，是間質性肺病裡面最難啃的一塊硬骨頭。它對于我們正常的糖皮質激素和免疫制劑治療基本無效。英矽智能的臨床試驗是個探索性研究。

為搭建最初的疾病靶點假說，研發團隊采用英矽智能Pharma.AI平台的靶點發現引擎PandaOmics，首先在按照年齡和性别注釋的組學資料和臨床資料集上進行訓練，再利用2016年發表在Nature Communications的iPANDA算法，通過深度特征合成、因果關系推斷和全新通路重建提名潛力靶點。此後，團隊融合自然語言處理(NLP)引擎，基于涵蓋專利、出版物、研發基金、臨床試驗等文本資料的百萬級檔案進行新穎性評估和疾病-靶點關聯度評分。在PandaOmics平台揭示的20個潛力靶點中，Traf2 和 Nck 互相作用激酶(TNIK)脫穎而出，最終被确定為重點研究對象。

靶點确定後，團隊利用同屬于Pharma.AI生成化學平台Chemistry42，采用基于結構的藥物設計(SBDD)政策，生成了一種安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。平台同時采用30個生成式AI模型進行化合物設計，構成虛拟結構庫，并接收專業研發團隊的回報進一步優化虛拟篩選過程。多次篩選後，TNIK ATP結合位點被選為目标結合口袋，其中一個具有潛力的先導化合物表現出了優良的活性，IC50值達到納摩爾級别。

基于上述化合物從頭生成步驟，研發團隊開展進一步優化，在提高溶解度、優化ADME特性、減低毒性的同時，保留候選分子對TNIK靶點的強大親和力。INS018_055在多種纖維化動物模型中獲得了驗證，标志着AI驅動的藥物發現由理論成為現實。在誘導肺纖維化的小鼠和大鼠中，INS018_055通過降低成纖維細胞活化、減少纖維化蛋白沉積、減輕肺部發炎改善肺功能。INS018_055還在兩個體内模型中減輕了皮膚和腎髒纖維化，表現出泛纖維化抑制效用，表明了潛在的适應症擴充機會。

英矽智能随後在紐西蘭開展了一項随機、雙盲、安慰劑對照 1 期臨床試驗(NCT05154240)，以評估 INS018_055 在 78 名健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學特性。，INS018_055整體安全且耐受性良好，臨床試驗中未出現嚴重不良反應或死亡報告。所有與治療相關的不良反應均為輕度，并在研究結束時得到緩解。

據悉，人工智能指引的靶點發現和選擇有望提高藥物研發成功率，通過規避錯誤的靶點選擇、減少重複勞動降低研發成本。此外，Chemistry42等AI工具将借力算力發展，進一步簡化創新小分子生成過程，推動藥物發現變革。

在這個研發過程當中，中國團隊承擔了絕大多數藥物研發的任務。英矽智能聯合首席執行官兼首席科學官任峰介紹，項目開始之初，是英矽智能全球人工智能團隊最先通過PandaOmics提出了靶點假設，并通過Chemistry42篩選分子，中國藥物研發團隊是在确認苗頭化合物階段介入的。2021年2月，我們宣布，提名這個項目的臨床前候選分子，這個成果是由中國團隊和全球團隊一起達成的。

徐作軍教授表示，接下去我們會和英矽智能團隊，以及監管方進一步的溝通，完善并調整臨床方案，希望在更大的IPF患者群體内，複制在IIa期臨床試驗的積極結果。同時，我們也期待看到這個項目獲得突破審批審評的機會。“人工智能越來越應用于臨床科研方面的各個方面。包括疾病診斷，疾病治療，預後的判斷，也包括藥物的研發。我堅信人工智能在這方面肯定會發揮越來越重要的作用。”他說。(完)

編輯：陳靜