晚期不可切除肝内膽管癌的治療進展

作者：李慶澤,董國飛,郝啟勝,李昕雨,宮明凱,查立超,田藍天

文章來源：中華肝膽外科雜志, 2024, 30(9)

摘要

肝内膽管癌是一種高度惡性且預後不佳的惡性良性腫瘤，在臨床診療過程中，隻有少數患者能夠及時接受手術治療，多數患者就診時已出現局部浸潤或遠處轉移，隻能通過輔助治療來延長生存期。目前，在臨床上晚期肝内膽管癌的治療方法包括化學治療、靶向治療和免疫治療等。本文對晚期不可切除肝内膽管癌患者的全身系統治療進展、部分臨床試驗結論進行綜述歸納，進而為肝内膽管癌的臨床診治提供參考。

肝内膽管癌的發病率在全世界範圍内呈明顯上升趨勢 [ 1 ]。肝内膽管癌是一種高度異質性、侵襲性強且預後差的惡性惡性良性腫瘤，是僅次于肝細胞癌的第二大原發性肝癌 [ 2 , 3 ]。肝内膽管結石、肝硬化、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等造成膽汁淤積和膽管内皮細胞損傷後引起異常增殖，進而導緻肝内膽管癌 [ 4 ]。外科手術切除是肝内膽管癌的重要根治方法，但隻有早期診斷的患者有機會接受手術。肝内膽管癌的臨床表現無特異性，隻有少數患者在病程早期出現不适、疲勞等症狀，使得臨床早期診斷困難，多數患者是健康體檢或其他疾病檢查時偶然發現。肝内膽管癌早期診斷率不到30%，超70%的肝内膽管癌患者在出現局部晚期症狀或惡性良性腫瘤發生轉移時才得以确診，喪失了手術機會 [ 5 ]。針對肝内多發膽管癌、已經出現淋巴結或腹膜轉移等難以進行手術治療的肝内膽管癌患者，化療是目前主要的治療方法。肝内膽管癌患者化療多采用吉西他濱聯合順鉑的标準方案，但其客觀緩解率僅為20%，中位總生存期為6～8個月，5年生存率低于10% [ 6 , 7 , 8 , 9 ]。是以，臨床需要開發更加精準的早期診斷方法和針對晚期肝内膽管癌患者的綜合治療政策。近年來，國内外學者圍繞上述問題展開了各種研究和臨床嘗試，其中針對肝内膽管癌的靶向和免疫治療的研究進展迅速。是以，本文對初診不可手術切除的肝内膽管癌患者的全身系統治療進展、臨床試驗結果進行綜述，為臨床診治提供參考。

一、靶向治療

随着越來越多學者認識到基因突變是惡性良性腫瘤的重要特征，靶向治療也越來越重要。靶向治療作為一種新興的治療政策逐漸被重視。靶向治療可以篩選出潛在獲益的患者，為其提供更有針對性的治療方案，提高治療效果。乳腺癌、肺癌等靶向治療取得了巨大進展，靶向藥物治療明顯改善預後 [ 10 , 11 ]。随着對肝内膽管癌的潛在機制的深入研究以及分子測序技術的快速發展，肝内膽管癌的基因突變位點和潛在的治療靶點逐漸清晰，使得靶向治療成為晚期不可手術治療肝内膽管癌患者有前景的治療方法。目前常用的靶向藥物包括成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)2抑制劑、異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)抑制劑、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制劑等。

1．FGFR：

FGFR是一組酪氨酸激酶受體，主要分為5種不同的亞型FGFR1～5。通過成纖維細胞生長因子與受體結合傳導信号，在細胞增殖、分化、凋亡和遷移中發揮關鍵作用 [ 12 ]。肝内膽管癌的基因組研究表明，在72例肝内膽管癌患者中大約23%的患者伴有FGFR2基因融合 [ 13 ]。一項臨床Ⅱ期試驗FIGHT-202(NCT02924376)将FGFR2抑制劑佩米替尼應用于107例FGFR-2基因融合或重排的轉移性膽管癌患者中，客觀緩解率為35.5%，疾病控制率為82.2%，中位無進展生存期和中位總生存期分别為6.9個月和21.1個月 [ 14 ]。一項随機、多中心Ⅲ期臨床試驗FIGHT-302(NCT03656536)比較了佩米替尼與吉西他濱聯合順鉑作為一線治療FGFR2基因重排的晚期肝内膽管癌患者的療效和安全性 [ 15 ]，期待該項試驗的結果可以提供新的一線治療方案的選擇。而在另外一項Ⅱ期臨床試驗FOENIX-CCA2(NCT02052778)中，納入103例既往接受過治療的不可切除或轉移性FGFR2基因融合或重排的肝内膽管癌患者，經福替替尼(futibatinib)治療後惡性良性腫瘤明顯緩解，中位無進展生存期為9.0個月，中位總生存期為21.7個月 [ 16 ]。此外，評估福替替尼與吉西他濱聯合順鉑化療作為FGFR2基因重排的晚期、轉移性或複發性不可切除肝内膽管癌患者的一線治療的療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗正在進行中(NCT04093362、NCT03656536)。這些藥物均被美國食品和藥品監督管理局準許作為晚期FGFR2基因突變的膽管癌進展後的治療選擇 [ 17 ]。見表1 。

2．IDH：

IDH是細胞代謝過程中的氧化還原酶，IDH-1和IDH-2基因突變與肝内膽管癌的發病有關 [ 18 ]。一項臨床Ⅲ期試驗共納入了187例IDH1基因突變的肝内膽管癌患者，結果顯示IDH1抑制劑艾伏尼布治療後，患者中位無進展生存期為2.7個月，中位總生存期為10.3個月，安慰劑組中位無進展生存期為1.4個月，中位總生存期為7.5個月 [ 19 ]。艾伏尼布現已被美國食品和藥品監督管理局準許用于肝内膽管癌進展後的一線治療 [ 17 ]。

3．EGFR：

EGFR是一種跨膜糖蛋白受體，可以與表皮生長因子結合激活細胞内信号通路，促進細胞增殖、血管生成、抑制細胞凋亡等。帕尼單抗是人源化單克隆抗體，可以靶向作用于EGFR，最初被用于治療化療失敗後的轉移性結直腸癌。在一項Ⅱ期臨床試驗(NCT00948935)中，納入35例不可切除晚期膽管癌患者，使用帕尼單抗、吉西他濱、伊立替康聯合治療，5個月無進展生存率為69%，中位無進展生存期為9.7個月，中位總生存期為12.9個月 [ 20 ]。随着測序技術的不斷進步，針對膽道惡性惡性良性腫瘤的基因測序顯示超過15%的膽道惡性惡性良性腫瘤中存在EGFR突變 [ 18 ]，針對EGFR家族的靶向藥物值得深入研究。

肝内膽管癌的基因組特征有助于患者進行特定治療，預測治療效果，實作更有效和個性化的惡性良性腫瘤管理。針對肝内膽管癌的研究揭示了與其發病相關的分子機制，發現了許多新的治療靶點，但是靶向治療距離顯著提高患者5年總生存率存在一定差距。應當研究更高效的測序方法和改進資料分析工具，有利于患者進行全面的基因檢測，識别潛在的分子治療靶點，指導患者後續的靶向治療。相信随着靶向治療研究的不斷深入，會源源不斷出現新的治療靶點，使得臨床治療肝内膽管癌有多種選擇。

二、免疫療法

免疫治療正在惡性良性腫瘤治療中發揮核心作用，作為一種新興的惡性良性腫瘤治療政策得到了廣泛關注。正常情況下，免疫細胞會識别和清除體内惡性良性腫瘤細胞。然而，惡性良性腫瘤細胞會通過多種途徑幹擾正常的抗惡性良性腫瘤免疫應答，導緻免疫失調，進而導緻免疫逃逸。肝内膽管癌通常以促進結締組織增生的細胞外基質和間質血供不足為特征，其基質中含有由許多非免疫和免疫細胞組成的混合物，例如惡性良性腫瘤相關成纖維細胞和惡性良性腫瘤相關巨噬細胞等，這些都是預後的不利因素 [ 21 ]。惡性良性腫瘤基質可以提供有利于惡性良性腫瘤生長、轉移、化療耐藥和免疫逃逸的環境。有研究基于基質細胞類型和基因轉錄産物對肝内膽管癌的惡性良性腫瘤微環境進行分析，共分為4個亞型：免疫沙漠型、免疫原性型、骨髓型和間充質型 [ 22 ]。這些亞型具有不同的免疫逃逸機制，惡性良性腫瘤微環境分型可為臨床試驗提供參考，評估肝内膽管癌患者的免疫治療方案的效果，篩選出更适合患者的免疫治療方案。

免疫治療是在惡性良性腫瘤免疫逃逸機制的研究基礎上發展起來的，免疫治療可以重新激活抗惡性良性腫瘤免疫反應，并阻斷導緻免疫逃逸的途徑，進而達到根治或控制惡性良性腫瘤的目的。與放療、化療相比，免疫治療更為個性化、更精準。目前肝内膽管癌免疫治療的主要政策包括免疫檢查點抑制劑、過繼細胞療法、細胞因子療法、惡性良性腫瘤疫苗及特異性抗體等。其中免疫檢查點抑制劑和過繼T細胞療法是兩類經過廣泛測試和臨床準許的免疫療法。

免疫檢查點抑制劑是一組針對免疫檢查點蛋白的抗體，用抗體來阻斷免疫檢查點，進而解除免疫細胞的抑制狀态，進而清除惡性良性腫瘤。免疫檢查點抑制劑主要包括程式性死亡蛋白-1(programmed death-1, PD-1)，例如納武利尤單抗、帕博利珠單抗，程式性死亡蛋白配體-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)抑制劑，例如度伐利尤單抗、阿替利珠單抗。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)抑制劑，例如伊匹木單抗、貝拉西普、阿巴西普等。

目前多個中心正在評估肝内膽管癌的免疫治療效果，有試驗評估了納武利尤單抗單獨或聯合吉西他濱加順鉑對晚期膽管癌患者的治療效果，共有60例膽道癌患者納入研究，結果顯示單用納武利尤單抗治療中位總生存期為5.2個月，中位無進展生存期為1.4個月。而在納武利尤單抗聯合吉西他濱加順鉑化療患者中，中位總生存期為15.4個月，中位無進展生存期為4.2個月，該研究表明單獨應用免疫檢查點抑制劑的效果較差 [ 23 ]。而在吉西他濱聯合順鉑方案的基礎上聯合應用免疫檢查點抑制劑，例如度伐利尤單抗、帕博利珠單抗等，顯示出了更好的治療效果，患者的無進展生存期以及總生存期延長 [ 24 ]。在最新的美國國家綜合癌症網絡指南中，度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑被調整為晚期肝内膽管癌患者的首選方案，成為晚期肝内膽管癌患者治療管理的裡程碑。

TOPAZ-1試驗評估了吉西他濱聯合順鉑聯合度伐利尤單抗在肝内膽管癌患者中的治療效果。度伐利尤單抗組的中位無進展生存期為7.2個月，2年累積生存率為24.9%，而安慰劑組中位無進展生存期為5.7個月，2年累積生存率為10.4%。更重要的是，該試驗中亞洲膽管癌患者獲得了更優的治療效果 [ 25 ]。目前吉西他濱聯合順鉑聯合度伐利尤單抗已經被國内外主要診療指南納入了肝内膽管癌患者的一線治療方案中 [ 26 , 27 ]。在另外一項Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-966中，評估了吉西他濱聯合順鉑聯合帕博利珠單抗方案治療晚期和/或不可切除膽管癌患者的效果，吉西他濱聯合順鉑聯合帕博利珠單抗組的中位總生存期為12.7個月，中位無進展生存期為6.5個月，對照組(吉西他濱聯合順鉑)的中位總生存期為10.9個月，中位無進展生存期為5.6個月 [ 28 ]。應用帕博利珠單抗可能是不可切除肝内膽管癌患者的新的治療選擇。在另一項Ⅱ期臨床研究中，納武利尤單抗單藥治療46例晚期肝内膽管癌患者，結果顯示客觀緩解率為11%，中位無進展生存期為3.7個月，中位總生存期為14.2個月 [ 29 ]。

研究表明，在肝内膽管癌患者中，癌組織中的CTLA-4陽性淋巴細胞的密度高于癌周肝組織且PD 1/PD-L1和CTLA-4信号都激活的患者預後差，這一結果可能為肝内膽管癌患者的治療提供了潛在的靶點。CTLA-4陽性淋巴細胞和浸潤惡性良性腫瘤淋巴細胞的密度為總體生存的獨立預測因子 [ 30 ]。評估PD-L1抗體聯合CTLA-4抑制劑在晚期肝内膽管癌患者中的療效和安全性的研究(NCT04634058)正在進行中，該試驗有望帶來新的研究進展。此外，在一項非随機Ⅱ期臨床試驗中，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療39例肝内膽管癌患者，客觀緩解率為23%，疾病控制率為44%，中位無進展生存期為2.9個月，中位總生存期為5.7個月 [ 31 ]。早期單用PD-L1抑制劑治療30例肝内膽管癌患者，中位總生存期為5.2個月，中位無進展生存期為1.4個月 [ 23 ]。是以聯合CTLA-4更加具有優勢，這種組合可能是膽道癌的首選免疫治療方案。

除了應用免疫檢查點抑制劑，過繼細胞治療也是常用的手段。過繼細胞療法是将患者的免疫細胞在體外擴增修飾後增強其靶向殺傷功能，再回輸到患者體内，進而消滅惡性良性腫瘤細胞，主要包括T細胞受體工程化T細胞療法和嵌合抗原受體T細胞療法 [ 32 ]。過繼免疫細胞療法在血液系統惡性良性腫瘤的治療取得了重要進展 [ 33 , 34 , 35 ]，但其對于實體瘤的治療效果需要更多臨床試驗來驗證。一項Ⅰ期臨床試驗探索了靶向EGFR的嵌合抗原受體T細胞在17例EGFR陽性(>50%)晚期膽管癌患者中的治療效果，1例完全緩解，10例疾病穩定，中位無進展生存期為4個月 [ 36 ]。另外一項臨床試驗中，一例化療後的全身多發轉移的膽管癌患者，先後回輸了T細胞和4次白細胞介素-2進行治療。在治療後7個月，該患者的所有惡性良性腫瘤轉移竈數目減少了30%，13個月後僅在肺部轉移竈觀察到了惡性良性腫瘤進展，而肝轉移竈未觀察到進展 [ 37 ]。過繼細胞免疫療法是一種具有廣闊應用前景的治療方法，但是其在肝内膽管癌中的有效性和安全性仍需要大量的臨床試驗證明。

免疫治療蓬勃發展，已經成為減輕患者痛苦、延長患者生存期的重要治療方法。免疫檢查點抑制劑是目前最受關注、最具廣闊前景的免疫治療方法，在化療基礎上聯合免疫檢查點抑制劑已成為肝内膽管癌患者的一線治療的優勢政策 [ 26 ]。免疫治療尚缺乏精準的生物标志物篩選适合的患者，缺乏大樣本、多中心的臨床試驗驗證免疫治療聯合化療的治療效果，缺乏針對肝内膽管癌患者惡性良性腫瘤微環境更加細緻的分析以及針對免疫聯合靶向治療的探索。期待未來逐一解決上述問題，通過免疫治療提高患者預後。

三、化療

有研究明确了吉西他濱聯合順鉑方案作為膽管癌患者的一線标準化療方案 [ 38 , 39 ]。基于吉西他濱聯合順鉑方案，國内外各臨床研究中心也在不斷探索。有研究納入354例不可切除的晚期膽管癌患者，分析吉西他濱聯合替吉奧方案的治療效果，該組結果顯示中位總生存期為15.1個月，中位無進展生存期為6.8個月，而吉西他濱聯合順鉑方案的中位總生存期為13.4個月，中位無進展生存期為5.8個月 [ 40 ]。但吉西他濱聯合替吉奧方案的優勢是不需要水化治療，對于吉西他濱聯合順鉑方案耐受性較差的患者，可将其作為替代标準治療方案。

相較于雙聯化療方案，三聯化療方案的臨床效果更加顯著。Ⅲ期随機對照試驗KHBO1401對吉西他濱聯合順鉑聯合替吉奧三聯化療方案進行了研究，結果顯示上述三聯組的中位總生存期為13.5個月，中位無進展生存期為7.4個月，1年生存率為59.4%，相對危險度為41.5%，吉西他濱聯合順鉑二聯組分别為12.6個月、5.5個月、53.7%、15.0%，差異有統計學意義( P＝0.046) [ 41 ]。

有研究入組了441例膽管癌患者，其中296例肝内膽管癌患者，經吉西他濱、順鉑和白蛋白結合型紫杉醇聯合治療患者中位總生存期為14個月，中位無進展生存期為8.2個月，因藥物毒性而停藥的患者約為24%。對照組采用了吉西他濱聯合順鉑的治療方案，中位總生存期為12.7個月，中位無進展生存期為6.4個月，因藥物毒性而停藥的患者為19% [ 42 ]。另外一項研究分析了奧沙利鉑、伊立替康和5氟尿嘧啶治療方案，共納入191例晚期膽管癌患者，接受了上述三聯方案治療，患者的6個月無進展生存率為44.6%，對照組為順鉑和吉西他濱方案，6個月無進展生存率為47.3% [ 43 ]。有研究報道，47例接受奧沙利鉑聯合吉西他濱聯合卡培他濱治療的晚期膽管癌患者中位無進展生存期為5.7個月，中位總生存期為8.7個月。另外49例晚期膽管癌患者接受吉西他濱聯合順鉑治療，中位無進展生存期為7.3個月，中位總生存期為12.0個月 [ 44 ]。上述研究表明，三聯化療方案的治療效果并未令人滿意，反而帶來了更多的不良反應，是以對于三聯治療方案中藥物的選擇應當更加謹慎。

在當一線治療失敗後，對于不可切除的肝内膽管癌的二線治療方案效果較差。Ⅲ期臨床随機對照試驗ABC-06中，分析了主動症狀控制聯合FOLFOX化療方案(亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑)對晚期膽管癌的效果。主動症狀控制聯合FOLFOX組的中位總生存期為6.2個月，而單獨主動症狀控制組為5.3個月 [ 45 ]。有臨床研究共納入193例晚期膽管癌患者，伊立替康加入到氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療的患者中位無進展生存期達到了7.1個月，而僅使用氟尿嘧啶和亞葉酸鈣組的中位無進展生存期僅為1.4個月，但是前者有更高的不良事件發生率 [ 46 ]。AIO-HEP-0116臨床試驗中，納入了100例晚期膽管癌患者，其中有64例肝内膽管癌患者，試驗結果顯示5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣加用伊立替康的試驗組中位無進展生存期為2.76個月，而僅用5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣組的中位無進展生存期為2.3個月，兩者無明顯差異，但是前者不良事件發生率更高 [ 47 ]。是以能否将伊立替康聯合5-氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣作為二線方案，仍然需要更多臨床研究證明。

目前對于一線化療藥物的研究進展緩慢，部分三聯化療方案的臨床結果雖然更加令人振奮，但是對于三聯方案的不良反應以及真實的有效性仍需要更高品質的臨床研究證明。随着理論和技術取得的突破，臨床上應用的靶向藥物和免疫藥物的選擇性逐漸增多，多類型藥物的聯合治療逐漸顯現出優勢。目前基于化療的聯合治療正在成為各國肝内膽管癌的主要輔助治療方案。目前相關研究NCT05924880、NCT05771480、NCT05297903等基于化療的聯合治療方案的臨床研究正在進行，期待這些研究結果。

四、放射療法

随着肝内膽管癌發病率的增加，不可切除肝内膽管癌患者越來越多，國内外研究中心探索新的治療方法，例如立體定向放射治療、粒子植入治療等。

放射治療技術的發展為肝内膽管癌患者提供了一種有潛力的治療選擇，體部立體定向放射治療是一種高度精确地治療，可以高劑量的輻射惡性良性腫瘤，同時不影響周圍健康的器官，相較于全身放射治療毒副作用更小，可以減少由于放射而誘導肝髒疾病的風險。現代放射治療技術已經能夠安全有效地治療各種肝髒惡性良性腫瘤 [ 48 ]，對于不适合手術切除的肝内膽管癌患者，立體定向放射治療值得考慮。有回顧性研究分析了37例晚期膽管癌患者資料，經立體定向放射治療後患者中位總生存期為14個月，中位無進展生存期為9個月，1年和2年生存率分别為57%和25% [ 49 ]。另外一項臨床研究探讨了立體定向放射治療對于晚期肝内膽管癌患者的有效性及安全性，該研究共納入了34例患者，中位總生存期為17個月，中位無進展生存期為10個月 [ 50 ]。上述研究證明了立體定向放射治療可以作為不可切除肝内膽管癌患者的一種安全有效的局部治療選擇。在一項Ⅱ期臨床試驗中，有37例肝内膽管癌患者接受了15次立體定向放射治療，最大總劑量為67.5 Gy。患者的中位總生存期為22.5個月，2年局部控制率為94%，2年累積生存率為47% [ 51 ]。

選擇性放射治療将載有發射β射線的放射性核素 90Y微球作為放射源，經肝動脈注入惡性良性腫瘤組織内，持續對惡性良性腫瘤進行近距離放射治療。有研究回顧分析了85例不可切除和難治性肝内膽管癌患者經動脈 90Y玻璃微球放射栓塞治療的預後資料，結果顯示中位總生存期為21.4個月，不良反應相較于治療效果而言可以接受 [ 52 ]。90Y微球選擇性内放射治療肝髒惡性惡性良性腫瘤已有50餘年的曆史，大陸起步較慢。目前大陸已釋出規範化操作專家共識 [ 53 ]，依據此共識，将會積極推廣選擇性内放射治療。在其他輔助治療難以進行時，将内放射治療納入輔助治療中，可能會進一步提高晚期不可切除肝内膽管癌患者的預後。

肝内膽管癌是一種預後差的惡性惡性良性腫瘤，對于已切除但淋巴結受累或切緣陽性以及不可切除的肝内膽管癌患者，放療是除了全身治療外提高局部控制和總生存率的潛在機會。遺憾的是現有的臨床研究樣本量均較小，需要更高品質的臨床研究來證明上述治療方案的有效性以及最佳适用人群。有關放射治療聯合化療治療晚期膽管癌患者的研究正在進行(NCT03482102、NCT03898895)，期待這些研究結果可以帶來更加有效的治療方案。

五、總結與展望

針對難以行手術治療的晚期肝内膽管癌患者，吉西他濱聯合順鉑方案仍是患者輔助治療中不可缺少的部分。分子醫學和精準醫學等治療理念不斷完善，吉西他濱聯合順鉑方案聯合免疫治療已成為新的一線治療方案，進一步提高了患者的預後。靶向治療的深入研究，使得患者可以接受個性化診療方案，實作精準化治療，減少不必要的不良反應。目前免疫檢查點抑制劑和分子靶向藥物治療已經納入肝内膽管癌治療指南 [ 26 ]，成為新的治療選擇。從目前晚期肝内膽管癌患者治療的整體資料看，無論一線或二線治療，患者生存預後改善的幅度仍較為有限。目前仍然需要更多大樣本、多中心的臨床研究來指導探尋更有效、更安全的治療理念和模式，開發更有效的治療方案，進一步改善晚期肝内膽管癌患者的預後。