前言
靜脈系統侵犯是局部晚期腎細胞癌（RCC）的臨床特點之一，對于局限性腎癌伴癌栓患者，腎根治性切除聯合癌栓取出術是首選的治療方式。然而，在切除癌栓及重建下腔靜脈的過程中，可能出現大出血、肺栓塞等嚴重并發症，而且癌栓分級越高，圍手術期并發症風險越高。有研究表明，腎癌伴靜脈癌栓患者圍手術期死亡率為5%-15%1。為了改善此類患者預後，中國人民解放軍總醫院張旭院士、馬鑫教授及顧良友教授團隊牽頭開展了特瑞普利單抗聯合阿昔替尼新輔助治療腎癌伴下腔靜脈癌栓的NEOTAX研究，結果顯示該方案成功實作了降級靜脈癌栓、降低手術難度、減少圍術期風險的“三連擊”，已于近日正式發表在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（影響因子：40.8）中2。值此契機，醫脈通有幸邀請到第一作者顧良友教授分享NEOTAX研究成果，并探讨特瑞普利單抗聯合阿昔替尼新輔助方案的成功對局部進展期腎癌治療格局的影響。
研究背景
術前降低下腔靜脈癌栓（IVC-TT）分級可減少RCC的手術并發症發生率和死亡率。RENOTORCH研究是一項Ⅲ期臨床試驗，評估了特瑞普利單抗聯合阿昔替尼對比舒尼替尼治療轉移性RCC的療效，研究結果顯示特瑞普利單抗聯合阿昔替尼治療組與舒尼替尼單藥治療組無進展生存期（PFS）分别為18.0個月和9.8個月。相比于舒尼替尼單藥治療，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼聯合治療顯著降低了35%的疾病進展或死亡風險（HR 0.65，95% CI 0.49-0.86；P=0.0028），其中聯合用藥組客觀緩解率為56.7%，舒尼替尼組為30.8%。本項Ⅱ期研究（NEOTAX）評估了特瑞普利單抗聯合阿昔替尼新輔助治療RCC伴IVC-TT患者的療效和安全性（ChiCTR2000030405）。
研究方法
共納入29例腎透明細胞癌（ccRCC）伴Ⅱ-Ⅳ級IVC-TT（cT3b/c）、cN0/1、cM0/1、拟行根治性腎切除術聯合下腔靜脈癌栓取出術的患者。特瑞普利單抗的推薦劑量為240mg每3周一次，持續4個周期。阿昔替尼劑量為5mg，每日兩次（圖1）。主要研究終點為IVC-TT降級率。次要研究終點包括手術政策和癌栓高度變化百分比、緩解率、手術并發症發生率、PFS、安全性以及生物标志物分析。此次資料分析截止日期為2024年2月1日。
圖1 研究設計
研究結果
● 基線特征
2020年3月至2023年10月，共納入29例患者，其中25例接受研究治療并納入分析。患者的中位年齡為58歲（IQR：51.5-67.5歲），大多數為男性（n=19，76.0%）。10例（40.0%）患者伴有淋巴結轉移，5例（25.0%）患者伴有遠處轉移。分别有9例（36.0%）、7例（28.0%）、9例（36.0%）患者的癌栓Mayo分級為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級（表1）。
表1 患者基線特征
● 療效
治療12周後，44.0%（11/25）的患者癌栓降級（2例患者由Ⅳ級降至Ⅲ級，1例由Ⅳ級降至Ⅱ級，1例由Ⅳ級降至Ⅰ級，5例由Ⅲ級降至Ⅱ級，2例由Ⅱ級降至Ⅰ級）（圖2A）。24/25（96.0%）的患者癌栓高度有不同程度的減少（範圍：5-79%），癌栓高度變化的中位數為-2.3cm（範圍：-7.1至1.1cm）（圖2B）。
圖2 （A）癌栓降級情況與（B）癌栓高度變化
61.9%（13/21）的患者改變了手術政策。術後并發症發生率為57.1%（12/21）（表2）。
表2 圍術期結局
● 随訪
9例（36.0%）患者出現惡性良性腫瘤進展，其中7例在術後進展（圖2C）。1年和2年PFS率分别為89.1%（95% CI：62.7-97.2）和54.8%（95% CI：27.5-75.6）（圖2D）。
圖2 （C）惡性良性腫瘤進展與（D）PFS
● 安全性
所有（100.0%）患者均發生與治療相關的不良事件（TRAEs），且大多為1級或2級（表3）。7例（28.0%）患者發生3級TRAEs，主要為高血壓（8.0%）和蛋白尿（8.0%）。
表3 安全性結局
● 轉化分析
無應答者的活檢樣本顯示細胞毒性T浸潤增加，但這些細胞主要為PD-1陽性。應答者的活檢樣本中輔助T細胞減少，然而調節性T細胞亞型保持不變。在癌栓的手術樣本中，無應答者CD8T_01_GZMK_CXCR4亞群T細胞增加（圖3，圖4）。
圖3. 多重免疫熒光活檢樣本的細胞組成差異
圖4. scRNA-seq分析應答（R）和無應答（NR）患者治療後樣本的細胞組成差異
研究結論
NEOTAX II期研究首次為特瑞普利單抗聯合阿昔替尼可使相當一部分患者的IVC-TT降級進而縮小手術範圍的療效結果提供了研究證據。
目前研究進展順利，總體而言，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼作為腎癌伴靜脈癌栓患者的新輔助治療，展現了卓越的療效和良好的安全性，為患者帶來顯著的獲益。
專家點評
顧良友 教授
中國人民解放軍總醫院
- 中國人民解放軍總醫院泌尿外科醫學部副主任醫師、副教授、碩士生導師
- 中華醫學會泌尿外科分會臨床研究辦公室秘書
- 北京醫學會泌尿外科分會基礎與轉化醫學學組委員
- 入選2023年北京市科技新星計劃
- 主持國家自然科學基金2項、院自主創新項目1項，作為課題骨幹參與國家重點研發計劃項目、首都衛生發展科研專項重點項目等
- 以第一/通訊作者于Innovation、Eur Urol、Cancer Treat Rev、J Urol、BJUI等發表論文33篇
- 研究成果多次入選ESMO、EAU、SIU、UAA等國際會議
- BMC Urology、Frontiers in Oncology編委，Cancer Letters、Surgery等審稿人
- 獲中華醫學科技獎一等獎1項，解放軍總醫院醫療成果一等獎、科技進步二等獎各1項
醫脈通：腎癌的藥物治療模式經曆了多個時代的變遷，如今已進入到靶免聯合時代，國際上已經發展出多種藥物組合方案。作為NEOTAX研究牽頭人之一，請您談一談選擇特瑞普利單抗聯合阿昔替尼方案出于哪些考量？
顧良友教授
在晚期腎癌治療方面，組合方案衆多，其中程式性死亡受體1（PD-1）抑制劑聯合阿昔替尼在國内晚期腎癌治療中應用較為廣泛，被視為一種正常治療方案。對于有癌栓的局部晚期腎癌患者而言，目前臨床指南中仍無标準的新輔助治療方案，缺乏強有力的證據支援，主要依賴經驗性治療。如果能夠減少癌栓，則可縮小手術區域，降低手術難度，基于這一考慮，我們嘗試了靶免聯合治療。
特瑞普利單抗作為中國自研的PD-1藥物，在前期真實世界應用中展現出了良好的療效。NEOTAX研究繼續立足于中國人群，是以我們在治療方案中選擇特瑞普利單抗，以期獲得與國際先進PD-1抑制劑相當療效的同時進一步降低患者經濟負擔。特瑞普利單抗聯合阿昔替尼是大陸首個獲批用于晚期RCC一線治療的靶免聯合方案，我們希望可以發揮“1+1>2”的作用，探索該方案是否有望前移至局部進展期，以便為更廣泛的患者群體提供多樣化的治療選擇，同時也為醫生提供更多有效的治療“武器”。
醫脈通：局部進展期RCC尚無标準圍術期治療方案，是以，本次NEOTAX研究結果的發表倍受關注。請您與大家分享一下，在該研究中患者接受特瑞普利單抗聯合阿昔替尼新輔助治療後圍術期結局和整體預後情況如何？
顧良友教授
目前初步評估了新輔助治療後的圍術期結果，接受特瑞普利單抗聯合阿昔替尼新輔助方案治療12周後，61.9%的患者簡化了手術方案，所有患者均成功完成手術。與既往報道相比，中位手術時間、失血量、輸血量以及術後并發症均有明顯改善。總體而言，圍術期的結果令人滿意。
整體預後情況從目前的初步資料來看，1年PFS率為89.1%（95% CI：62.7-97.2），結果非常理想，許多患者的病情在這一年内得到了有效控制。我們将進一步分析與未接受藥物治療的患者相比，圍術期與預後的結果，并在後續研究中報道。
醫脈通：特瑞普利單抗聯合阿昔替尼開創了大陸晚期腎癌一線靶免聯合時代，如今在局部進展期腎癌的新輔助階段再傳捷報。請您結合臨床經驗談一談，NEOTAX研究取得陽性結果對于局部進展期RCC的診療具有何種臨床意義，您對該方案有哪些期待？
顧良友教授
腎癌新輔助治療的經驗相對有限。對于局部進展期腎癌，藥物治療的需求一直存在，但是否進行術前新輔助治療，一直是臨床實踐中的困惑點。NEOTAX是國内首個以降癌栓為目标的特瑞普利單抗聯合阿昔替尼用于局部進展期且具有高風險癌栓腎癌患者的新輔助治療Ⅱ期研究。初步結果顯示，術前特瑞普利單抗聯合阿昔替尼新輔助治療，能顯著降低癌栓等級，減少手術難度，提高手術成功率，為此類患者帶來圍術期的明顯獲益。期待未來随着新輔助病例的累積和更進階别證據的出現，這種聯合治療方案成為局部進展期腎癌患者的标準方案，這将為我們在臨床實踐中的應用提供更強的信心和支援。
總結
靶向治療的出現改變了腎癌治療模式，靶向血管内皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與免疫治療聯合使用已被廣泛認可，為晚期腎癌治療開啟了新篇章。特瑞普利單抗聯合阿昔替尼的獲批，填補了大陸晚期腎癌一線靶免聯合的空白，為臨床醫生提供了新的有力武器。NEOTAX研究進一步揭示了特瑞普利單抗聯合阿昔替尼作為腎透明細胞癌伴下腔靜脈癌栓新輔助治療的卓越療效和安全性。研究顯示，該聯合方案能減少癌栓高度，降低癌栓等級，進而為手術創造更為有利的條件，降低手術難度，提高手術成功率。這一發現有望推動該治療方案在臨床應用中前移，改善局部進展期腎癌患者的治療結果和生活品質，為這類患者的治療帶來新的曙光。
參考文獻：
1.Liangyou Gu, et al. Neoadjuvant therapy in renal cell carcinoma with tumor thrombus: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2024 Apr:196:104316.
2.Liangyou Gu, et al. Neoadjuvant toripalimab plus axitinib for clear cell renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus: NEOTAX, a phase 2 study. Sig Transduct Target Ther. 2024,9:264.
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