出品 | 虎嗅科技醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 苗正卿
頭圖 | AI生成
“十一”假期後的這一周，最讓人上頭的，除了跌宕起伏的大盤，就屬越來越任性的諾獎了。
繼10月8日諾貝爾實體學獎落在看似與實體毫無關系的“人工神經網絡實作機器學習”，10月9日，原本生理學獎或醫學獎的大熱門“蛋白預測”，又拿到了諾貝爾化學獎。
憑借上述兩項神操作，諾貝爾獎又狠狠出了一次圈，吃瓜群衆紛紛調侃“實體和化學沒了”，“文學獎不會給ChatGPT吧”……
而在生命科學領域，情況雖沒這麼嚴重，也稱得上“意外”。諾貝爾生理學獎或醫學獎“爆冷”落在了大衆非常陌生的microRNA（微小RNA，也稱miRNA）領域，GLP-1、CAR-T等“神藥”紛紛落榜，讓興奮蹲守的媒體、産業人士和科技愛好者們都撲了一個空。
要知道，miRNA領域雖然是非常有分量的研究，一度也是諾獎大熱門，但是18年前（2006年）已有類似研究獲獎，而且2022年以來的諾貝爾生理學獎或醫學獎都授予了mRNA相關研究了。
“諾獎連續兩年都授予RNA相關的研究領域，确實是比較罕見的。”南京應諾醫藥科技有限責任公司董事長鄭維義博士告訴虎嗅。
同樣地，同一年有兩個獎項都授予人工智能領域的研究者，也開了先河。
在這些意料之外又在情理之中的獲獎者背後，科學研究，特别是生命科學研究正在走向新的階段。
miRNA憑什麼獲諾獎
諾獎這個“回旋镖”終于打中miRNA了。
人體内50萬億個細胞，隻有2%可以轉錄成編碼mRNA（能夠生産蛋白質），其他98%隻能轉錄成非編碼RNA（不能生産蛋白質）。miRNA是非編碼RNA裡的“望族”，人類約三分之一的基因都是由miRNA調節的，它們幾乎參與到了所有生物學功能中。
但是miRNA的相關資訊直到1993年才首次被發表出來，2000年以後就才逐漸受到科學界的重視，經過20多年發展關注熱度幾乎退盡，才終于獲得了諾貝爾獎。如今，很多人對miRNA還是很陌生，甚至會将其與疫情期間火遍全球的新冠疫苗技術mRNA混為一談。
事實上，miRNA和mRNA也确有淵源。首先他們來自同一個“家族”——小核酸分子（由20到30個核苷酸分子串聯組成的短鍊RNA，其中mRNA是廣義的小核酸，但不具有調節功能——虎嗅注)。
“細胞能對基因活性進行精确調節，對生命體正常活動至關重要，特别是對高等生物。”病毒學專家常榮山告訴虎嗅。
多細胞生物，從原始的單個細胞，經由配子、受精卵發育到成體，每一步的實作都需要特異的基因在外部環境、時間、空間上精确表達，這種調控就需要在基因組内由複雜、精細的“非結構基因”表達的核糖核酸（RNA）來完成，除了miRNA，還有小幹擾核糖核酸siRNA和shRNA等等。
這個家族的相關藥物被稱為小核酸藥物，是通過RNA幹擾（RNAi，也就是讓部分遺傳資訊“沉默”）發揮藥效。
當然家族成員也各有特色，比如：與mRNA不同，miRNA不編碼蛋白質；siRNA是雙鍊的，miRNA是單鍊的。
其次，mRNA和miRNA也是一對好“搭檔”。
1980年代末，在哈佛大學做首席研究員的維克托·安博斯和當時還是哈佛醫學院首席研究員的加裡·魯弗肯，在研究一種1mm長的蠕蟲秀麗隐杆線蟲時，發現了其體内兩種基因之間存在負向調節關系。此後，為了找出背後機制，他們分别做了研究。
結果發現，lin-4基因産生了一種非常短的RNA分子，雖然沒有生産蛋白質的代碼，但是可以抑制另一個基因lin-14。
更多研究顯示，這種非常短的RNA（也就是miRNA），并沒有抑制lin-14基因産生mRNA，而是通過與其mRNA上的部分片段結合，使其無法生産相應蛋白質。他們也正是是以獲得了諾獎。
miRNA其作用示意圖。
來自：諾獎委員會官網
有趣的是，這樣的調節作用不是“一對一”的，是“多對多”的。按照諾獎委員會的發文，一個miRNA可以調節多個不同基因的表達，一個基因可以被多個miRNA調節，進而協調和微調整個基因網絡。另有研究顯示，單個miRNA可以調控的基因數量甚至可以超過100個。
近年來針對哺乳動物miRNA-mRNA調控網絡的研究發現，miRNA和mRNA網絡的平衡對健康至關重要，一旦平衡被打破，就可能導緻惡性良性腫瘤、阿爾茨海默病等疾病的發生，還與人類器官衰老有關。研究者認為，人為控制miRNA的量使其與mRNA平衡，是治療疾病的新路徑。
現在已經發現并有記錄的人類基因編碼的miRNA就有1917種，這背後是一個非常龐大的調節網絡。
“一些難治疾病，更可能從這類藥物中獲益。”鄭維義告訴虎嗅，許多罕見遺傳病涉及特定基因表達異常，miRNA藥物通過直接調控這些基因或其下遊通路，具有高度特異性。
總體來說，miRNA 藥物由于能夠廣泛調控多個基因、通路以及其更加精準的靶向性，在一些複雜的、多因素導緻的疾病中展現了獨特的治療優勢。這種多途徑調節的能力使得miRNA在目前難以治療的疾病領域（如癌症、神經系統疾病）具有巨大的應用前景。
除了藥物，研究者們也在嘗試将miRNA用于惡性良性腫瘤早篩等疾病預防領域；基于植物miRNA可以進入人體細胞參與調節基因的理論，甚至有不少中醫藥研究者在試圖用miRNA，來解開中藥調節人體機能的奧秘。
正如諾獎委員會官網所說，miRNAs的開創性發現出乎意料，并揭示了基因調控的新次元。在其背後，生命科學，乃至整個科學界，都在向更加複雜的方向發展。
向難治疾病發起挑戰
在生命科學領域，除了AI這樣有力的工具，方向也非常重要。miRNA似乎是一個很好的突破口。它“多對多”的、令諾獎委員會都感到“驚訝”的基因調節機制，可将疾病治療提升到了新的高度。
“這種多重通路的基因調控，稱得上是疾病治療的終極手段了。”鄭維義告訴虎嗅。
從這個意義上講，諾獎也算是在為徹底攻克難治疾病，向生命科學界吹響集結号了。
人類對抗疾病的能力在過去幾十年裡快速達到一個又一個的巅峰，平均壽命翻倍了，但是瓶頸也在顯現——全球已有藥品超過20萬種，但是仍然有超過10000種疾病，約占所有疾病的90%以上，沒有有效的治療方法。除了罕見病，還有3000多種常見病。
随着老齡化問題的加深，越來越高發的阿爾茨海默病、帕金森病等神經系統相關疾病，心腦血管等退行性疾病，糖尿病等代謝類疾病，類風濕性關節炎、惡性良性腫瘤等與免疫相關疾病，都成了令全球各國頭疼的頑疾。
資料顯示，全球範圍内，僅心腦血管疾病每年就會導緻1700多萬人死亡；在美國，糖尿病早在2003年每年消耗的醫療費用就超過了千億美元。
這些疾病的發病機制，已經無法用單一靶點解釋。同時，應用傳統新藥研發方式，成功率也降到了2%以下。這一切都指向，生命科學研究，需要有更高效的解決方案出爐。
miRNA的“同族兄弟”siRNA、ASO（反義寡核苷酸，為人工設計的小核酸）等，都已經有至少20種藥物獲批了。這些藥物在很多難治疾病領域實作了零的突破，比如前兩年因為“靈魂砍價”而聲名大噪的諾西那生鈉，就是ASO藥物，它是全球首個SMA（脊髓性肌萎縮症，一種神經肌肉病）治療藥物。
相比之下，miRNA憑借多目标調節的優勢，被認為更具潛力。如前所述，miRNA不僅與單基因相關的罕見病有關，也與複雜難治的常見病有關，也有調節衰老的作用，有望延長人類的健康生存壽命。
來自：諾獎委員會官網
全球miRNA進入臨床的在研項目也有十幾種，覆寫癌症、心髒病、幹眼症、亨廷頓病、NASH等疾病。在中國，晶泰科技、米然生物、覓瑞集團等，也在藥物、疾病診斷等方面有所布局。
不過，miRNA到目前為止還沒有一款藥物獲批，此前還曾有進入二期臨床的項目宣布終止或暫停。
“miRNA對序列的比對要求不高，不需要像siRNA那樣完全與目标基因比對，有同時抑制多個靶基因的可能，但是脫靶風險也會增加。”悅康科創小核酸新藥發現主管楊碩告訴虎嗅。這意味着，相關藥品可能會有更多副作用。此外，“miRNA的修飾技術也是個問題，目前對這塊兒的研究不多。”他說。
小核酸分子雖然可以在細胞内部做很多事情，但是它本身非常脆弱。有研究顯示，未經修飾的小核酸分子，最多10分鐘就會被血液核酸酶降解幹淨，還面臨免疫系統的攻擊。
除了用上遞送系統這個“宇宙飛船”，給小核酸分子做修飾，就相當于給它們穿上“隐身衣”。這一政策在新冠mRNA疫苗中已經驗證了，美國科學家卡塔林·卡裡科和德魯·魏斯曼還因其在mRNA修飾方面的貢獻，獲得了去年的諾貝爾生理學或醫學獎。
楊碩認為，miRNA領域研究遲遲沒有突破，也與目前研究動力不足有關。“主要是siRNA目前的抑制效率已經很高了，大家可能沒有動力去研究miRNA。”
雖然不像mRNA疫苗那樣家喻戶曉，siRNA也是小核酸藥物領域的“當紅炸子雞”。據統計，小核酸藥物總市場規模在2022年就已有約38億美元，預計今年可以達到82億美元。其中，siRNA在2018年到2023年短短6年間市場規模增長了132倍以上，預計2024年可達30億美元。
而miRNA的開發前景和商業化前景還不清晰，确實難有競争力。
在諾獎頻繁爆冷背後，科學界低垂的果實已被采摘，單靠人力再難有新的突破，範式革命呼之欲出。
比如，在生命科學領域，抗體藥的研發，從針對單一靶點的單抗藥，正在向針對多靶點的雙抗、三抗、四抗藥物滲透，甚至展現出了比單抗更好的治療潛力。不過，這也使藥物研發難度呈幾何級升高，催生了AI+制藥技術的快速發展。
可以看到，繼賽諾菲宣布“All-in-AI”後，阿斯利康、禮來、強生都在積極與AI公司合作。AI對分子的預測也從單純的蛋白質結構的預測，發展到了對蛋白質與核酸等小分子組成的複合體結構的預測，進而實作對miRNA等化合物結構的預測、篩選。
這一次，前瞻性的諾獎把“冷落”多年的miRNA，重新推到了全球研究者、企業家、投資者的面前，也是在向業界發出“英雄帖”——能夠通過修複基因來達到治愈疾病甚至人類延長健康壽命者，将是新的藥物研發模式的開創者，也将是搶占未來先機的真正赢家。
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