乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是大陸肝硬化和肝細胞癌的主要原因。盡管有有效的預防疫苗，但慢性B肝感染的患病率仍然很高。目前應用最廣泛療法是口服恩替卡韋等核苷類似物，可有效地實作治療期間的病毒抑制，但少有實作HBsAg轉陰甚至HBs抗體出現。随着人們生活水準越來越高，對慢B肝治療追求臨床治愈的需要及可能性越來越大。值此中華醫學會第二十四次消化系病學術會議之際，醫脈通特邀中國人民解放軍西部戰區總醫院湯善宏教授分享了大陸慢B肝臨床治愈現狀及展望。
醫脈通：在慢B肝患者中，不同分型的患者（如NAs經治患者、非活動性HBsAg攜帶者等），如何制定相應的治療方案？
湯善宏教授：随着臨床實踐及研究的深入進展，B肝臨床問題及特殊情況越來越多。既往我接受醫脈通專訪時總結了一些B肝熱點，今天跟大家逐一分享。
首先是抗病毒指征的放寬。既往采用HBV DNA定量、谷丙轉氨酶轉氨酶水準及肝組織發炎與纖維化狀況決定是否抗病毒治療，現在對于病毒DNA陽性患者的治療指征逐漸放寬，包括兒童在内的大多數HBV DNA陽性患者需找專業醫生評估， 接受合适方式抗病毒治療。随着高精病毒定量技術水準的提升，對HBV DNA 檢測下限門檻值越來越低，低病毒血症概念應運而生，它是指在傳統檢測模式中，HBV DNA檢測結果小于門檻值下限 2000 IU/ml，但患者血清中攜帶病毒DNA（經高精HBV DNA定量可檢測到），其臨床檢測結果顯示為假陰性，盡管低病毒血症對患者影響較小，但随着長年的日積月累質變到量變，可凸顯出臨床差異。是以，對于年輕患者，以及一些特殊情況患者，肝硬化、免疫抑制等患者，行高精定量檢測至關重要，以便及時發現低病毒血症，并積極治療。目前對于妊娠期患者的治療信心倍增，近年來大陸專家學者針對B肝母嬰垂直傳播阻斷做出了卓越貢獻，對于該類患者的治療信心倍增。在大陸，母嬰傳播是B肝主要的傳播途徑之一，胎兒在胚胎時期機體免疫功能較弱，感染B肝後病毒進入肝細胞形成頑固的、難以清除的cccDNA。是以，對于血清高HBV DNA載量的妊娠期的慢B肝患者，孕中晚期血清病毒學控制是阻止母嬰垂直傳播的關鍵節點。近年來，B肝的治療藥物層出不窮，治療選擇更廣，且臨床實踐證明這些藥物不增加胎兒及妊娠期女性發生不良事件的風險。此外，在使用免疫抑制劑時，常有B肝再激活的情況出現，導緻嚴重的臨床後果。免疫抑制劑對于患者的B細胞及T細胞的影響較大，B肝患者在使用免疫抑制劑後，可有特異表現，病毒再激活後可能導緻肝損傷甚至肝功能衰竭。是以，在使用免疫抑制劑前，應考慮B肝再激活風險，對于中高風險患者需預防性抗HBV治療，對于HBV再激活低風險患者，可密切随訪，一旦有出現B肝再激活的苗頭，就需及時啟動抗病毒的搶救性治療。随着時代的進步，醫療科技的發展，對B肝緻病機理的了解加深，及藥物的研發已越來越深入，現在對于B肝的功能性治愈不再像既往那樣遙不可及，對于B肝治愈的追求及期望也會越來越高。
醫脈通：目前有哪些政策可提高慢B肝患者的臨床治愈率？
湯善宏教授：提高慢B肝患者臨床治愈率的政策是一個非常複雜的問題，我認為應該從三個次元考量：病毒本身因素、宿主對HBV相關免疫反應能力及肝細胞狀況。
從病毒因素來看，在西方國家HBV病毒以A型為主，大陸以B、C型為主，其中C型占據60%，B型占30%左右。在西方國家，A型患者對幹擾素的應答較好，臨床治愈率較高，顯著優于大陸B、C型患者，是以推薦有條件患者做HBV病毒分型檢測，若為A型可推薦幹擾素為一線治療，而針對B、C型的患者，一般不推薦幹擾素為首先治療。
從宿主免疫方面來看，NAs僅能抑制病毒轉入翻譯的過程，對病毒本身的cccDNA及轉錄水準的影響較小，并且該類藥物治療都是要借助宿主免疫來控制病毒，由此來看宿主免疫至關重要。通過臨床實踐觀察發現，未經治的慢B肝患者，若排除其他原因後肝損傷嚴重，轉氨酶升高至400甚至1000，這類患者對HBV的宿主免疫較強，治療效果相對較好，而幹擾素是調動宿主免疫反應過程的重要藥物。
從肝細胞次元來看，除黑猩猩等極少數動物可慢性感染HBV外，其他動物因HBV病毒無法進入肝細胞，很難建構慢性HBV感染動物模型。人肝細胞表面的牛磺膽酸鈉共轉運蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)受體，可從血漿中将HBV轉運至肝細胞，HBV進入肝細胞後會脫去外衣，核酸進入細胞核後形成cccDNA，若後續沒有病毒補充，早期的cccDNA極不穩定，可以脫落；若患者T細胞反應較弱，且有病毒NDA源源不斷地補充，逐漸形成頑固性的cccDNA， 則難以清除。長期抗病毒治療可較好地控制病毒，cccDNA可逐漸脫落，既往通過數學模型推測，有效抗病毒治療54年可使肝細胞中的cccDNA完全脫離，但全球範圍内接受抗病毒治療患者最長時間才25年左右，達成時間較為遙遠。此外，部分失代償期肝硬化患者肝細胞相對較少，因而cccDNA同樣較少而更容易脫落，我們在臨床診治中發現部分B肝相關失代償期肝硬化患者行有效抗病毒治療10-20年後，可能達到表面抗原轉陰。此外，年齡因素對于B肝的治療也同樣重要，大陸多項研究有研究報道，≤7歲的慢B肝兒童行幹擾素規範治療1年後，有接近2/3的患兒可達到臨床治愈，若患兒年齡＞10歲再啟動幹擾素治療，臨床治愈率顯著降低。最後，是有關優勢患者人群的治療，例如NAs經治的B、C型B肝患者，表面抗原低至250-1000 IU/mL後，追加長效幹擾素治療48周表面抗原消失率接近23%，治療兩年可達35%。總的來看，慢B肝的臨床治愈需根據不同患者人群的不同特點進行針對性的考量。這其中，病毒因素、宿主免疫因素、肝細胞因素、年齡因素以及患者治療前的情況是影響療效至關重要的因素。
醫脈通：最後想請您介紹一下，大陸目前慢B肝臨床治愈的瓶頸和未來努力方向。
湯善宏教授：目前最新的指南擴大了治療的指征，但這其中有一部分特殊患者治療存在沖突點，例如既往稱為免疫耐受性患者（大三陽、病毒載量較高，但肝功能正常），肝髒發炎反應較輕，該類患者對B肝的免疫反應較弱，核苷類似物可有效控制病毒複制，但這種情況下患者血清病毒載量降低，抗原刺激機體對HBV免疫反應能力弱，難以從大三陽轉為小三陽，更難追求臨床治愈，并且長期使用抗病毒藥物帶來的副作用及經濟壓力也會給患者帶來一定負擔，我認為這是目前慢B肝臨床治愈的瓶頸之一。盡管目前來說長效幹擾素是慢B肝臨床治愈一個很好的武器， 但經治人群能達到理想效果比例相對偏低，且包括骨髓抑制、自身免疫性及心身影響等副作用發生率相對較高等因素，限制了其大規模推廣應用。是以，考慮啟動長效幹擾素治療前，需進行充分評估，且與患者及家屬充分溝通後方可進行。我認為未來B肝臨床治愈的方向應緻力于清除cccDNA藥物研發，類似于C肝治療時使用小分子化合物講解病毒RNA。期待未來能有直接清除肝細胞cccDNA的藥物被研發問世，屆時B肝臨床治愈将不再是夢想。
專家履歷
湯善宏 教授
- 西部戰區總醫院消化内科主任、黨支部書記、全軍肝病診治中心主任
- 西南醫科大學、西南交通大學、成都中醫藥大學等高校碩士生導師
- 國家住院醫師規範化教育訓練内科基地主任
- 首批聯勤保障部隊重點學科帶頭人
- 四川省醫學會消化病專委會候任主任委員
- 四川省醫學會肝病專委會副主任委員
- 四川省衛健委消化内科質控中心副主任
- 四川省醫創會消化與消化内鏡分會副會長
- 四川省醫學會消化病專委會疑難消化系疾病協作組組長
- 中華醫學會消化分會科普與醫學人文協作組委員
- 中華醫學會消化分會高原消化系疾病協作組委員
- 中華醫學會肝病學分會肝病相關消化系疾病協作組委員
醫脈通是專業的線上醫生平台，“感覺世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平台的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列産品，全面滿足醫學工作者臨床決策、擷取新知及提升科研效率等方面的需求。