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臨床治愈是慢B肝（CHB）抗病毒治療的理想終點。B肝表面抗原（HBsAg）清除是B肝臨床治愈的核心名額。既往多項研究表明，HBsAg清除能降低不良預後發生風險，HBsAg清除後肝細胞癌（HCC）和肝功能失代償的發生風險極低（相關連結一、二）。預測HBsAg清除後慢B肝患者的肝髒相關不良結局發生風險及基于風險分層建立适當的監測政策是慢B肝長期管理的重點。
近日，Journal of Hepatology（IF 26.8）上發表了一項預測獲得HBsAg清除慢B肝患者的肝髒相關不良結局的新型機器學習模型，該模型名額包括2個人口學特征（年齡和性别）、3個肝功能相關因素（肝硬化、白蛋白和血小闆計數）和2個代謝因素（糖尿病和飲酒）。與現有模型相比，該模型能顯著提升預測獲得HBsAg清除慢B肝患者的肝髒相關不良結局發生風險的準确性，并基于風險分層為患者提供更加個性化的監測政策。
研究方法
在這項多中心研究中，連續納入了2000年至2022年從南韓6個中心獲得HBsAg清除的CHB患者。HBsAg清除定義為CHB患者至少連續2次HBsAg檢測為陰性（間隔超過6個月）。兩家醫院的患者納入訓練隊列，其餘患者納入内部驗證隊列。使用來自臨床資料分析和報告系統的資料（由香港醫院管理局管理的電子醫療保健資料庫）建構獨立隊列進行外部驗證。主要結局是肝髒相關不良結局的發生，包括肝細胞癌（HCC）、肝失代償和肝髒相關死亡率。利用梯度提升機（GBM）、随機生存森林（RSF）和深度神經網絡（DNN）算法建立三種機器學習模型。
患者特征
南韓和香港隊列分别納入2046例和2741例患者，其中80%屬于自發HBsAg清除的患者。中位随訪55.2個月（四分位數範圍30.1-92.3個月），南韓隊列中确定了123個肝髒相關不良結局（1.1%/人-年）。其中59例患者被診斷為HCC，16例肝髒相關死亡。在香港隊列中，中位随訪為62.3個月（四分位數範圍34.2-103.0個月），共确定了100個肝髒相關不良結局（0.6%/人-年）。與對照組相比，發生肝髒相關不良結局的患者中老年、男性和肝硬化患者的比例更高（P <0.05）。
表1 獲得HBsAg清除慢B肝患者基線特征
研究結果
01
年齡、性别、飲酒、糖尿病、肝硬化、白蛋白和血小闆計數與HBsAg清除後的肝髒相關不良結局發生風險顯著相關
多因素COX回歸分析顯示，在訓練隊列中，男性（aHR = 2.07, 95%CI = 1.19–3.60， P = 0.01）和年齡較大（aHR = 1.04, 95%CI = 1.01–1.06, P = 0.003）與較高的肝髒相關不良結局發生風險顯著相關。肝硬化（aHR = 2.60, 95%CI = 1.57–4.32, P < 0.001），顯著酒精攝入量（aHR = 2.86, 95%CI = 1.48 – 5.53, P = 0.002）、低血清白蛋白（aHR = 0.34, 95%CI = 0.22–0.51, P < 0.001）、和血小闆計數（aHR = 0.995, 95%CI = 0.991 – 0.999, P = 0.01）也是肝髒相關不良結局發生的獨立危險因素。在訓練隊列中，選擇預測準确性最高的7個因素（年齡、性别、飲酒、糖尿病、肝硬化、白蛋白和血小闆計數）作為最終的輸入變量。
02
新型機器學習預測模型比既往肝癌風險預測模型的性能更佳
将訓練隊列中表現最好的GBM模型選作PLAN-B-CURE模型。在訓練隊列中，PLAN-B-CURE在c指數（0.82 vs.0.63 – 0.72，總體P < 0.001）、AUROC（0.86 vs.0.62 – 0.75, 總體P < 0.01）和AUPRC (0.53 vs. 0.13 – 0.29, 總體P < 0.01)均顯著優于基于Cox的評分模型及既往模型。PLAN-B-CURE的敏感性、特異性和F1評分分别為0.78、0.81和0.45。内部和外部驗證隊列結果類似。
根據PLAN-B-CURE預測的風險将患者分為4個風險組（即最低、低、中和高危組），最低風險組和低風險組顯示出相當的肝髒相關不良結局發生風險（總體P >為0.05）。是以，将最低風險組的患者合并為低風險組，3個風險組（即低、中、高危組）組間肝髒相關不良結局風險發生率顯著不同（總體P < 0.001）。在訓練隊列中，低風險組的5年肝髒相關不良結局發生率（1.4%）顯著低于中風險組（6.4%）和高風險組（25.2%）（P < 0.001）。
肝霖君有話說
目前國内外已有多種慢B肝相關肝癌發生風險的預測模型，肝霖君曾梳理過已發表的多個肝癌預測模型（相關連結）。這項新型機器學習預測模型采用臨床實踐中常用的7個參數建構，顯示出可靠的區分度和校準度，主要結果在獨立驗證隊列中可重制，并證明其優于以往基于正常統計方法的模型。既往模型多建立于HBsAg陽性的CHB患者，本模型是在獲得HBsAg清除的患者中建立的。結合以往研究和本研究的結果來看，獲得HBsAg清除的慢B肝患者肝髒遠期不良結局的發生率極低，在1%左右。
先前研究表明抗病毒治療獲得HBsAg清除的慢B肝患者肝癌發生風險或顯著低于自發清除的患者（相關連結），其中幹擾素α治療獲得HBsAg清除的機率更高（相關連結），且出現抗-HBs比例更高（相關連結）。是以，慢B肝患者應通過更有效的方式更快更好的獲得HBsAg清除，并做好HBsAg清除後的監測和生活方式的管理。肝癌預測模型的不斷改進和完善，提升了肝癌的早期診斷能力，以期對慢B肝相關肝癌高風險人群給予早期幹預，有效降低肝癌發生風險。
參考文獻：
Hur MH, Yip TC, Kim SU, et al. A machine learning model to predict liver-related outcomes after the functional cure of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2024.
來源：雨露肝霖