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肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈－體循環分流(門－體分流)異常所緻的、以代謝紊亂為基礎、輕重程度不同的神經精神異常綜合征。目前HE發病率日漸增高，有研究顯示HE發病三年後存活率僅為23%，嚴重影響患者生活品質。
近日，湖南省人民醫院張征教授分享《慢性肝衰竭患者肝性腦病的早期篩查與幹預》精彩報告。肝膽相照平台特将精華部分整理成文，以飨讀者。
01
慢性肝衰竭與肝性腦病
國内及國外慢性肝衰竭的診斷标準存在明顯差異。國内診斷标準為在肝硬化基礎上，肝功能進行性減退和失代償：
① 血清總膽紅素(TBIL)明顯升高，常＞10xULN；
② 白蛋白(AIb)明顯降低；
③ 血小闆明顯下降，凝血酶原活動度(PTA)≤40%或國際标準化比值(INR)≥1.5，并排除其他原因者；
④有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現；
⑤肝性腦病。
國内診斷重視生化名額及并發症，而國外無特異性診斷标準，重視多器官功能及全身發炎反應綜合征。
《肝衰竭診療指南》中的定義慢性肝衰竭為在肝硬化基礎上，出現肝功能進行性減退引起的以腹水或肝性腦病等為主要表現的慢性肝功能失代償。《西氏内科學》中的定義為慢性肝病基礎上發生多種肝功能的進行性降低，伴有間歇性肝性腦病發作。由此可見，無論國内還是國外，肝性腦病都在慢性肝衰竭中占有重要地位。
日本一項研究比較了30例慢加急性肝衰竭(ACLF)和46例急性肝衰竭(ALF)患者入院時的實驗室資料。建立了3種預後預測模型，使用受試者操作曲線下面積(AUROC)評估預測性能。結果顯示日本肝性腦病預測模型(J-HEPM)對慢加急性肝衰竭(ACLF)合并肝功能衰竭患者的預後預測具有較高的準确性(AUROC=0.93)。
另外一項前瞻性、多中心觀察研究，納入了320例肝硬化患者。代償期肝硬化患者沒有/合并靜脈曲張分為1/2期，存在一個失代償期事件為3期，存在兩個為4期。同時檢測患者是否存在隐匿性肝性腦病(MHE)，随訪五年。結果顯示存在MHE的失代償期肝硬化疾病進展患者比例顯著高于沒有MHE的患者，P<0.05。
另一項前瞻性研究對肝硬化患者進行中位時間約45個月的随訪發現，MHE還與腹水進展和門靜脈血栓的形成密切相關，MHE和非MHE者的5年累積病死率分别為50.5%和18.7%。早期診斷肝性腦病還可以改善患者的遠期預後。
02
肝性腦病的早期篩查
按照疾病嚴重程度，肝性腦病分為顯性肝性腦病(OHE)和隐匿性肝性腦病(CHE)。CHE包括輕微肝性腦病(MHE)和West-Haven分級1級肝性腦病，患者存在神經心理學和(或)神經生理學異常，可無任何異常臨床表現，或僅出現輕微認知障礙、欣快或焦慮、注意力和計算能力下降，但無定向力障礙和撲翼樣震顫。
CHE發生率與肝功能Child-Pugh密切相關。中國流調資料顯示30%~45%的肝硬化患者和10%-50%的TIPS術後患者發生過OHE。2013年中國13省市16家三級甲等醫院的調查發現中國住院的肝硬化患者MHE發生率為39.9%。2023年全國16個中心研究發現，以PHES和Stroop測試結果均異常為診斷标準，中國肝硬化患者CHE的患病率高達50.4%。
氨對中樞神經系統能産生抑制作用，是引起肝性腦病的主要原因，HE的發病機制目前仍以氨中毒學說為核心。
▼ 氨中毒學說是指：
1）氨使星形膠質細胞合成谷氨酰胺增加，細胞變性，而腦水腫及顱内高壓主要見于急性肝功能衰竭所緻的肝性腦病；
2）氨促進谷氨酸鹽及活性氧釋放，啟動氧化應激及氨化應激反應，導緻線粒體功能及腦細胞能量代謝障礙，損害細胞内信号通路，促進神經元中凋亡級聯反應的發生；
3）氨直接導緻抑制性與興奮性神經遞質比例失調，最終使抑制性神經遞質含量增加，改變重要基因(如細胞内信号轉導蛋白、水通道AQP4蛋白)表達，損害顱内血流的自動調節功能。
氨在慢性肝衰竭患者肝性腦病發病過程中具有多重作用。慢性肝衰竭時腦谷氨酰胺合成能力降低，氨清除降低；氨與發炎協同作用導緻神經功能紊亂；高血氨損傷神經元和星形膠質細胞間的谷氨酸-谷氨酰胺轉運；高血氨影響腦血流；氨累積影響TCA限速酶活性，影響腦細胞能量代謝。
盡管無明顯的臨床症狀和體征，但CHE臨床預後及生活品質均較正常人差，OHE恢複後，MHE可能持續存在，如沒有得到有效治療，部分CHE患者可進展成為OHE。臨床應關注MHE的早期篩查。法國2023年指南指出所有肝硬化患者均應篩查CHE，建議使用動物命名試驗篩查隐匿性HE。CHE的篩查和診斷主要依靠神經心理學和(或)神經生理學測試。
PHES測試診斷MHE和(或)CHE的靈敏度和特異度分别高達96%和100%，是目前應用最廣泛的診斷CHE的神經心理學測試方法，推薦其作為大陸CHE診斷的首選方法推薦Stroop測試在中國人群中診斷CHE的靈敏度較高86%，但特異度較低59%，建議該方法用于CHE的篩查。
在肝硬化患者中，腸道病毒組的改變與認知功能和輕度肝性腦病相關。研究發現認知障礙患者與鍊球菌、糞杆菌和乳酸杆菌相關的噬菌體的相對豐度較高，這些噬菌體的形态不同。這些噬菌體可以影響氨、乳酸和短鍊脂肪酸的産生，它們具有神經活性。噬菌體和認知功能之間的聯系可能是由于對産生神經活性代謝物的細菌的影響。結合DWI放射組學特征和臨床預測名額的放射組學圖或許也可作為預測慢性血吸蟲肝病患者MHE的有效工具。
此外，研究顯示，血氨升高不能作為CHE的确診依據，血氨在正常參考值範圍内也不能排除CHE，血氨與CHE間的相關性需進一步明确。血氨檢測不應再強調采血途徑，血氨的檢測方法包括動脈血氨、毛細血管血氨等，均不能很好地反映肝性腦病的緩解程度。血氨測定受标本采集、轉運和儲存等因素的影響較大，應重視檢測的規範化。血氨檢測時，應盡可能空腹抽血血液樣本放入裝有穩定劑的試管後立即置于冰上冷藏并送至實驗室，在30-60min内進行分析，使用基于所在實驗室檢測方法的參考值确定血氨的正常參考值範圍。
當出現CHE相關症狀及神經心理學和(或)神經生理學測試表現時，對于高齡、合并代謝性疾病、心腦血管疾病、有較多合并用藥和代謝相關脂肪性肝病患者，診斷CHE應更審慎需排查引起上述表現的其他原因。臨床上，乳果糖或利福昔明治療有效對于診斷CHE具有提示作用，當其療效不佳時，更需重視對其他疾病的排查。
03
肝性腦病的治療
CHE一經診斷，應積極幹預，治療原發疾病和去除誘因是基礎。控制CHE發作的誘因，可降低CHE的發生率，包括：疑似感染者積極查找感染源并進行有效抗感染治療；控制消化道出血并清除胃腸道積血；便秘患者及時通便；規範使用利尿劑和鎮靜安眠藥物；糾正電解質紊亂；避免輸注庫存血。
苯二氮䓬類鎮靜劑和阿片類鎮痛藥可誘發肝性腦病，肝病患者應慎用，半衰期較短的藥物，例如異丙酚、右美托咪定可用于肝硬化患者氣管插管和機械通氣時鎮靜鎮痛治療。長期使用PPI可能增加CHE發生風險，肝病患者使用PPI時需要仔細權衡利弊，并注意控制劑量和療程。嚴格的能量和蛋白質限制會導緻肝性腦病住院患者預後惡化，充分的能量和蛋白質營養支援可改善患者認知功能，減少OHE的發生。
CHE患者無需額外限制蛋白質攝入，提倡:給予充分的能量(25-35kcal/kg/d)和蛋白(1.0-1.5g/kg/d)，避免長時間禁食，增加進餐頻率，将每日攝入能量和蛋白質等營養素分至4-6次小餐夜問加餐，同時适當補充膳食纖維、維生素和微量元素。建立由消化内科、肝病、營養和護理學科專家組成的多學科團隊，對CHE患者進行營養咨詢和個體化營養指導，制定相應營養處方并定期随訪。
腸道不吸收雙糖包括乳果糖和拉克替醇，可用于治療CHE，大陸主要使用乳果糖。乳果糖是各指南推薦的CHE一線治療藥物。多項RCT 和meta分析證明，乳果糖可有效逆轉MHE和(或)CHE，預防OHE，減少腸内氨産生，改善患者HRQL。
近年來，多項RCT和meta分析發現，利福昔明也可改善MHE患者的認知功能和HRQL，提高駕駛能力，有效治療MHE，也推薦作為CHE的一線治療藥物。乳果糖和利福昔明均是治療CHE的一線藥物。臨床可根據患者的耐受性、經濟狀況和既往用藥情況等個體化選擇，當單藥治療療效不佳時，可考慮聯合用藥。利福普明聯合乳果糖治療的HE健康獲益更高，成本也更高。天冬氨酸鳥氨酸(LOLA)可降低CHE患者血氨水準，改善神經心理學測試結果，提高患者HRQL，也可用于CHE的治療。
RCT和meta分析發現益生菌可降低肝硬化患者的血氨和内毒素水準，改善MHE患者的神經心理學表現，預防OHE，且無明顯不良反應，安全性高，患者耐受性好，可作為CHE輔助治療手段。一項納入25項RCT研究，1536名患者的荟萃分析結果顯示，與安慰劑或不治療相比，除BCAA外的所有幹預措施在改善MHE方面均有效。
在逆轉肝硬化患者的MHE方面，利福昔明是最有效的，其次是乳果糖、益生菌+乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸(LOLA)、益生菌。在降低MHE患者的顯性HE發生風險方面LOLA是最有效的，其次為乳果糖、益生菌。在所有藥物中，與安慰劑或未治療相比，隻有乳果糖與更高的不良反應發生率相關(4 RCTS; OR, 5.78; 95% C1 1.61-20.71)。
對于經頸靜脈肝内門體分流術(TIPS)，《2022EASL臨床實踐指南:肝性腦病的管理》提出對于肝硬化患者和既往有OHE發作的患者可考慮在非緊急TIPS前使用利福昔明預防HE，不可吸收性雙糖單獨使用還是聯合使用，值得進一步研究。
對于計劃進行非緊急TIPS的患者，應對其顯性和隐性HE的現症和/或病史進行全面的評估。單次HE發作并非絕對禁忌證，尤其是因出血所引起者。
《2023 AFEF臨床指南:肝性腦病的診斷和管理》提出單次OHE發作并不是TIPS的禁忌證。指南建議使用利福昔明預防非緊急TIPS後HE的發生。不建議系統地進行門體分流結紮/栓塞治療HE，門體分流術的管理應根據具體情況考慮。伴有頑固性HE的肝硬化患者中，71%的患者存在脾腎分流道。
是以，栓塞大的自發性門腔分流道(SPSS)可以作為頑固性HE的一個治療靶點，進而有效降低HE的發生率。在TIPS建立期間同時行SPSS順行栓塞可降低明顯HE的風險。
04
小結
➢ 肝性腦性在慢性肝衰竭的診斷和治療中至關重要，肝性腦病的發生會加速慢性肝衰竭的程序。
➢ 肝性腦病需要早期篩查，早期發現，早期幹預，并與慢性肝衰竭同步治療。
➢ 要積極治療原發病，去除誘因，加強營養支援治療，以及聯合多種藥物治療CHE，預防OHE。
專家簡介
張征教授
• 主任醫師 碩士研究所學生導師
• 湖南省人民醫院 肝病内科主任
• 湖南省健康管理學會肝病管理專業委員會常務副主委
湖南省醫學會肝病專業委員會常務委員
湖南省醫學會感染病學專業委員會委員
中國研究型醫院學會肝病專業委員會委員
全國疑難及重症肝病攻關協作組委員
亞太肝病診療技術聯盟湖南省聯盟理事
意大利錫耶納大學醫院通路學者
來源：肝膽相照平台