Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836) 是Ionis Pharmaceuticals 和 葛蘭素史克（GSK）合作開發用于慢性乙型肝炎治療的一款具有三重作用機制的非結合型反義寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因組RNA，目前正在進行3期臨床試驗。
Daplusiran/tomligisiran (GSK5637608, JNJ-73763989，JNJ-3989，ARO-HBV，DAP/TOM)是一款由 Arrowhead Pharmaceuticals 開發用于慢性乙型肝炎治療的siRNA療法藥物，該藥采用 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 修飾，由兩個觸發器組成：S 觸發器 JNJ-73763976，靶向所有 S 開放閱讀框 (ORF) mRNA包括源自整合 DNA 和 cccDNA 衍生轉錄物的轉錄物，以及 X 觸發器 JNJ-73763924，靶向存在于所有 cccDNA 衍生轉錄物中的 X ORF mRNA。
此前，葛蘭素史克（GSK）公司已經啟動了Daplusiran/tomligisiran (GSK5637608,DAP/TOM)和 Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836) 序貫治療的臨床試驗（重磅消息！GSK啟動在研B肝新藥JNJ-3989（siRNA）和Bepirovirsen（ASO）序貫治療慢B肝臨床試驗），預計今年11月開始招募受試者。
鑒于 JNJ-3989 對B肝表面抗原（HBsAg）的敲低能力，即不管基線水準高低，均能明顯降低HBsAg，但單藥治療卻不容易實作慢性乙型肝炎的功能性治愈。而 Bepirovirsen 則對基線 HBsAg 在3000及以下的患者顯示出持續的陰轉潛能。于是研究人員就進行了一項2b期臨床試驗來評估通過先使用 JNJ-3989 來降低 HBsAg 而後再用 Bepirovirsen 進行治療的序貫治療方案能否更大幅度提高慢B肝功能性治愈的比例。
在開始臨床試驗前，研究人員進行了一項模型研究，使用基于藥代動力學（PK）/藥效學（PD）模型的模拟來描述序貫治療後的 HBsAg 反應進而給用藥劑量選擇提供依據。相關模型研究結果公布在即将召開的2024年美國肝病學會年會（AASLD2024）上。
此前研究人員已經開發了一個半機械 PK/PD 模型用于描述用藥後Bepirovirsen 暴露和 HBsAg 變化（PK-HBsAg）的整個時間過程，随後進行了更新以包括 DAP/TOM 的 PK/PD。臨床試驗模拟按兩種 DAP/TOM 相關劑量（每 4 周 50 毫克和每 4 周 200 毫克）進行，為期 24 周，然後病毒抑制人群每周使用 Bepirovirsen 300 毫克，為期 24 周，外加負荷劑量。對照組模拟了 Bepirovirsen 加标準療法（SOC）單獨治療的情況。模拟受試對象包括基線 HBsAg >3000 和 ≤3000 IU/mL 的參與者以及總體人群。總結了每種方案中達到 HBsAg <LLOQ 的參與者比例。
結果顯示，PK-HBsAg對預測與觀察 DAP/TOM 和 Bepirovirsen 的PK和PD資料具有良好的一緻性。
模拟結果顯示，在總體人群中，使用兩種模拟劑量的序貫療法達到 HBsAg <LLOQ 的參與者比例（50 毫克和 200 毫克每 4 周一次，分别為 28.4% 和 30.5%），高于使用 Bepirovirsen 加 SOC 單藥的參與者比例（15.2%）。
預計≤3000人群的應答率會增加，其中39.2%的人HBsAg<LLOQ，而在>3000人群中，使用200毫克劑量的應答率為17.2%；使用50毫克劑量時也會出現類似的結果。圖中展示了随時間變化的 HBsAg 模拟結果。
基于 PK-HBsAg 模型的模拟結果預測，由于在開始 Bepirovirsen 治療前使用 siRNA 降低了 HBsAg 水準，先用JNJ-3989 （DAP/TOM ）後用 Bepirovirsen 治療與 Bepirovirsen 加 SOC 單獨治療相比會帶來額外的益處。這些結果支援在 2b 期研究中對這種序貫療法進行評估。
同樣在即将召開的2024年美國肝病學會年會（AASLD2024）上，研究人員還介紹了一種采用三層基因分型方法來确定病毒抑制慢B肝患者基因型的方法。
在2b期B-Clear研究中，采用的是HBV DNA和RNA測序和/或研究者報告的雙層方法評估B-Clear受試者的HBV 基因型（ GT），然而卻有 93/226（41%）例病毒已被抑制的患者基因型未确定。
在分層基因型方法中加入針對四個B肝表面抗原 (HBsAg) 基因型特異性表位的酶免疫測定（IMMUNIS HBV Genotype EIA）。即如果缺少研究者報告的基因型，則使用 HBV 測序資料配置設定基因型；如果缺少 HBV 測序資料，則使用免疫測定資料配置設定基因型。
共有 226 名使用NA （ON-NA ）患者被納入這項事後分析。三層方法成功确定了所有 ON-NA 患者的基因型（表）。
大多數受試者為 GT-C（n=93/226 [41%]），其次是 GT-D（n=61/226 [27%]）、GT-A（n=34/226 [15%]）、GT-B（n=26/226 [12%]）和其他（包括 GT-E、-H、-F 和未分類；n=12/226 [5%]）。三種方法一緻性很高（83%-91%）。主要的病毒基因型包括亞洲的 GT-C（n=82/114 [72%]）、歐洲的 GT-D（n=48/85 [56%]）和美洲的 GT-A（n=9/27 [33%]）。
基線時，GT-A 的平均 HBsAg 最高，GT-B 最低。在治療結束（EOT）和治療結束 24 周後，所有 GT 均出現 HBsAg 下降。
研究認為在工作流程中加入免疫測定方法成功地确定了所有接受 NA 治療的病毒抑制性 B-Clear 受試者的 HBV 基因型。在新型 HBV 治療方法試驗中，通過對病毒抑制受試者基因型進行新的分析，可以全面評估基因型、疾病異質性和治療反應之間的關聯。
以上便是略曉薛目前可以看到的2024年美國肝病學會年會（AASLD2024）上公布的有關在研B肝新藥 Bepirovirsen 的資訊，至于在正式開會前幾天以及過程中是否會有更多資訊公布，尤其是關于3期臨床試驗的資料是否會公布目前不得而知也不是我現在能看的，等待官宣吧！
來源：肝髒時間