在我國，85%的肝細胞癌是由B肝病毒慢性感染所引起。血小闆減少是慢性肝病常見并發症之一，那麼，血小闆減少+肝癌/有創操作/慢性肝病，究竟會帶來哪些影響？今天，吉林省惡性良性腫瘤醫院王徽教授，山東大學、山東第一醫科大學劉軍教授，北京大學第一醫院鄒英華教授，四川大學華西醫院唐紅教授，四位專家聯袂講解：“肝病與血小闆的那些事”！
近年來，惡性良性腫瘤領域研究表明，血小闆作為人體最重要的循環細胞之一，在肝癌的發生發展中具有極其重要的作用，除此之外，血小闆也是體内血栓的核心因素，血小闆的産生和清除等生理過程與肝髒密切相關。門靜脈癌栓是原發性肝癌最主要的侵犯轉移方式，有相關研究結果顯示，肝癌門靜脈癌栓患者伴發血小闆計數增高者僅有3.2%，遠低于伴血小闆計數減少的20.9%的伴發率[1]。“肝癌+血小闆減少=雪上加霜？”吉林省惡性良性腫瘤醫院介入中心主任王徽教授圍繞這一話題進行了分享。
Q1：許多肝癌患者檢查報告顯示血小闆減少，您可以分析下其血小闆減少的原因嗎？
王徽教授：究其原因，一方面是因為肝髒與血小闆生成關系密切，由于肝髒合成功能下降而促使血小闆生成素減少；另一方面是由于肝癌多有肝硬化或肝纖維化，容易導緻門靜脈壓力改變并進一步引起脾髒的改變使其發生脾功能亢進，而脾功能亢進容易引起血小闆破壞增多而發生血小闆數量減少[1]。另外，肝癌患者行肝動脈化療栓塞術治療對骨髓的抑制作用也可造成血小闆的減少。随着現代醫學的發展，更多的機制也将被揭示和闡明。
Q2：肝癌患者若并發血小闆減少，會導緻什麼樣的不良影響呢？
王徽教授：伴有血小闆減少的癌栓患者肝硬化發生機率高于血小闆正常的癌栓患者。臨床上有現象表明，對于肝功能相對較好的肝癌患者發生轉移的幾率較高，此現象表明血小闆的減少參與了肝癌的發生發展過程。
Q3：肝癌患者若伴發血小闆減少，在日常生活中需要注意什麼？
王徽教授：重視病因治療的同時，也需要及時戒酒、減肥、停用肝毒藥物，對于患者改善甚至逆轉肝組織學損傷、降低門靜脈壓力、緩解脾髒腫大和提升血小闆數量都有積極的意義[2]。同時進食軟質食物，防止食管胃底靜脈曲張出血。
Q4：針對伴發血小闆減少的肝癌患者有沒合适的治療藥物？
王徽教授：重組人白介素-11(rh IL-11)、TPO在過往主要應用在治療惡性良性腫瘤化療相關性血小闆減少症。在慢性肝病引起的血小闆減少症領域，最近興起了一股血小闆熱，主要集中在2020年上市的血小闆生成素受體激動劑（TPO-RA）。作為全球以及國内上市的首個慢性肝病血小闆減少症治療藥物—蘇可欣（馬來酸阿伐曲泊帕），不同于以往的藥物治療機制，特異性靶向作用于巨核細胞前體或巨核細胞上TPO受體的跨膜域，誘導其增殖和分化以增加血小闆的産生[4]，可協同體内TPO，有效提高血小闆計數。肝癌患者的治療手段有可能涉及到肝切、肝移植、TACE、TIPS、HAIC等多種侵入性操作，而這些肝癌的患者常伴有血小闆減少症。從蘇可欣獲批适應證的III期臨床研究以及我們中心自己應用的資料來看，能為肝癌患者快速提高血小闆計數，口服5天，4天起效，10-13天達峰，在手術/侵入性操作當天血小闆計數倍增，為肝癌患者圍術手術期提供保障，降低血小闆輸注比例及出血風險，保障圍手術期安全。
參考文獻
[1]程玉強. 血小闆在肝癌門靜脈癌栓形成中的作用機制研究[D].中國人民解放軍海軍軍醫大學,2018.
[2]唐承薇.慢性肝病與血小闆減少:臨床處理觀念的轉變[J].實用肝髒病雜志,2019,22(04):457-458.
[3]劉明昌,程朋,陳滔,李焱,張小龍.百傑依治療原發性肝癌(HCC)的肝動脈化療栓塞(TACE)治療後導緻血小闆減少症的療效觀察[J].中國醫學裝備,2014,11(S1):256-257.
[4]徐昌靜,劉鑫,鐘小燕,王述蓉,黃毅岚.阿伐曲泊帕治療慢性肝病血小闆減少症的療效與安全性的系統評價[J].中國新藥與臨床雜志,2020,39(11):688-692.
肝硬化是慢性肝病的最終轉歸之一，不同原因導緻的肝硬化均可伴發血小闆減少症。慢性肝病患者有時不可避免需進行有創的外科治療，如為克服門靜脈高壓需行TIPS手術。血小闆降低會導緻患者凝血功能障礙，是以慢性肝病并發血小闆減少症會導緻患者外科手術治療及臨床正常檢查變得比較棘手。血小闆減少的肝硬化患者能否接受外科手術？山東省立醫院劉軍教授在此為大家揭秘。
Q1：慢性肝病相關血小闆減少症（CLDT）一般可通過藥物來糾正血小闆計數，但某些患者使用後卻效果不佳，外科手術幹預是否能解決此類問題？外科手術是糾正慢性肝病患者血小闆減少的有效措施，那目前臨床上主要使用外科手術方式有哪些？
劉軍教授：慢性肝病是一大類疾病，在我們中國，最多見的是肝炎、肝硬化，在肝硬化的基礎上導緻了門靜脈高壓症，或者是演化為肝癌，或者是酒精性的肝硬化、先天性肝病等都統稱為慢性肝病。這一大類的慢性肝病經過反複的演變，對人體可造成損害，其中一個重要的表現就是門靜脈高壓症，它的突出特點就是血小闆減少。我們知道血小闆減少會導緻一系列出血的傾向。是以，我們在初期主要是靠一些藥物來進行血小闆減少症的治療，但是由于慢性肝病這個基礎病變的長期存在，很多的藥物最終對血小闆減少的治療效果相對有限。是以，在很多情況下，升血小闆藥物不是非常可靠。在這種情況下，當血小闆降低到一定程度，患者有明顯的出血傾向，這個時候我們就需要外科幹預。外科幹預主要是脾切除，還有脾栓塞等治療方法。
Q2：血小闆在生理止血過程中發揮着重要的作用，CLDT血小闆減少時會增加出血的風險，這會與外科手術沖突嗎？
劉軍教授：肯定是有沖突的，血小闆是在防止出血過程中一個重要的因子。是以當血小闆明顯降低時，人體會有明顯的出血傾向，特别是在外科手術的情況下，大大加大了出血的風險，加重了出血的程度，這對外科手術有比較大的風險。是以，在一般的情況下，如果血小闆比較低，我們做一些大的手術是要慎重的，要在手術前采取各種辦法，盡量去糾正血小闆過低的現象。
Q3：欲行外科手術幹預，但術前血小闆不達标怎麼辦，有什麼方案可以解決？
劉軍教授：血小闆降低，我們在手術前可以進行輸血小闆治療，但是目前在臨床上有這樣一些困難：第一、血小闆來源非常緊張；第二、血小闆的費用相對來講非常的高，是以在臨床上正常的應用血液制品血小闆，來提高手術前病人血小闆水準的話，有一定的困難。蘇可欣（阿伐曲泊帕）是全球首個FDA準許用于CLD相關血小闆減少症的口服血小闆生成素受體激動劑（TPO-RA），也是複星醫藥引進的首個小分子創新藥。作為國内首款針對慢性肝病（CLD）相關血小闆減少症的治療藥物，阿伐曲泊帕在中國的上市填補了國内該領域的用藥空白，為中國慢性肝病（CLD）相關血小闆減少症患者引入了全球領先的“強效持久、安全友善”的診療新方案。是以我們在應用蘇可欣的過程中嘗到了甜頭，也造福了患者。
結語：血小闆減少症是慢性肝病患者常見并發症之一，尤其是肝硬化患者血小闆減少症發生率更高，且病情更嚴重。慢性肝病患者合并血小闆減少症時，操作相關出血風險會顯著增高，繼而導緻一系列臨床有創性檢查及治療無法照常進行，是以術前糾正血小闆計數尤為關鍵。阿伐曲泊帕是全球首個FDA準許用于CLD相關血小闆減少症的口服血小闆生成素受體激動劑，也是複星醫藥引進的首個小分子創新藥。其具有明顯差異化優勢的創新藥物，填補了治療領域的空白，為患者帶來全球領先的“強效持久、安全友善”的診療新選擇。
在影像學檢查提示肝病患者可能有肝占位性病變後，多數情況下醫生會建議患者進一步完善肝穿刺活檢。但作為有創操作，肝穿刺活檢具有一定的出血風險，故在術前會正常檢查患者的血小闆和凝血功能。而肝病患者由于肝髒功能的損傷，常伴發凝血功能異常和血小闆減少。
在血小闆異常的情況下可以做肝穿刺活檢嗎？有什麼措施可以快速糾正肝穿刺活檢前的血小闆減少？北京大學第一醫院鄒英華教授為大家講解這個話題。
Q1：随着社會經濟的發展和健康中國政策的推進，人們的體檢意識日益增強，肝占位性病變的檢出率也日益增加，很多患者不禁疑問道：為什麼在影像檢查出肝占位性病變後很多時候還需要進一步完善肝穿刺活檢呢？鄒教授能為我們解答一下嗎？
鄒英華教授：肝占位性病變的原因有很多，有時很難通過超聲、CT或核磁等非侵入性成像技術或血液檢查來确診。肝穿刺活檢可以涉及到肝占位性病變診斷、治療及預後管理的方方面面，如幫助明确診斷，确定肝損傷的嚴重程度或惡性良性腫瘤的等級，幫助預測已知診斷病人的預後，制定最佳治療方案，監測疾病進展或對治療的反應等。對體檢或其他途徑檢查出的無法明确疾病性質的肝占位性病變來說，肝髒穿刺是很重要的，可以盡早明确疾病類型并制定最優治療方案，對改善疾病預後意義重大。
Q2：臨床上的有創操作一般都是有出血風險的，是以在操作前會正常行術前檢查，其中血小闆檢查就是很重要的一項内容，肝病患者術前檢查提示血小闆減少的情況相對于一般患者要多一些，這是為什麼呢？
鄒英華教授：血小闆減少是慢性肝病常見的并發症，研究表明在肝硬化患者中血小闆減少症發生率為78%，即使隻是慢性肝炎患者血小闆減少症的發病率也有6%。過去常認為肝病患者血小闆減少與脾功能亢進相關，多出現在肝硬化門脈高壓升高時。然而脾功能亢進并不能完全解釋所有的血小闆減少情況，随着對血小闆減少研究的深入，我們發現慢性病毒性肝炎對骨髓祖細胞生長分化的直接抑制、自身免疫對血小闆的破壞、酒精對血小闆壽命的縮短、TPO生成的減少、内毒素血症的影響以及抗菌藥物的使用都可以導緻血小闆的減少，而這些危險因素在慢性肝病患者中比較常見，是以肝病患者術前檢查出現血小闆減少的情況會多一些。
Q3：血小闆減少會增加肝髒穿刺的出血風險，當術前檢查發現血小闆減少時，臨床上還會進行肝髒穿刺活檢嗎？
鄒英華教授：肝病患者血小闆減少是分級的，如果僅是輕度降低，血小闆在50*10^9/L～100*10^9/L水準時，通常不會引發出血，我們會正常給患者進行操作。當血小闆小于50*10^9/L，也就是血小闆中重度減少時，按照國内外指南的推薦，此時不适合做經皮肝穿刺活檢，建議選擇經靜脈穿刺或者升血小闆治療後再行經皮肝穿刺。經靜脈肝穿刺操作比較複雜，要求比較嚴格，是以臨床上我們常常建議後者，即先升血小闆治療，再行經皮肝穿刺。
Q4：對于操作前需要升血小闆治療的患者，臨床常用什麼方法進行幹預呢？
鄒英華教授：過去手術前或有創操作前升血小闆的措施主要是血小闆輸注，但是老百姓對輸血是有心理負擔的，依從性不佳。加之血小闆制作過程非常嚴格，在一些血源緊張的醫院，申請輸血的過程也是很難控制的，是以大家一直都在尋求輸血的替代療法。值得慶幸的是，複星醫藥引進了一種口服、小分子血小闆生成素受體激動劑（TPO-RA）阿伐曲泊帕，就在去年阿伐曲泊帕片獲批用于治療擇期行診斷性操作或者手術的慢性肝病相關血小闆減少症的成年患者，成為國内首個獲批用于慢性肝病相關血小闆減少症的治療藥物。
結語：肝穿刺活檢對明确肝占位性病變性質至關重要。在術前檢查提示血小闆減少的情況下，肝穿刺活檢也是可行的。若血小闆≥50*10^9/L，則可直接進行經皮肝穿刺或經靜脈肝穿刺，當血小闆<50*10^9/L時建議選擇經靜脈肝穿刺。但經靜脈肝穿刺操作要求嚴格，并不是所有醫院都具備開展此操作的條件，此時可在操作前予以升血小闆治療，如口服阿伐曲泊帕片—國内唯一一個上市的TPO-RA，當血小闆升到>50*10^9/L時，即可進行肝穿刺活檢，盡可能降低延誤病情的風險。
血小闆減少症作為慢性肝病常見并發症之一，對肝炎到肝癌的發展過程具有一定的加速作用。肝炎是如何發展為肝癌的？血小闆減少症是如何在病毒性肝炎過程中産生的？它又是如何影響疾病程序的？四川大學華西醫院感染性疾病中心主任唐紅教授對這些疑問進行了解答。
Q1：慢性肝炎—肝硬化—肝癌是我國肝癌發生的主要過程，您能為我們分享一下這個疾病發展過程具體是如何演變的嗎？病毒感染在其中又發揮了什麼樣的作用呢？
唐紅教授：肝炎-肝硬化-肝癌被我們稱為“肝髒癌變三部曲”。所謂肝炎，指的就是出現在肝髒内的發炎，導緻肝髒發炎的緻病因素有很多，這包括了病毒和細菌感染、化學毒物傷害、藥物損傷、酒精損傷以及自身免疫因素等。當肝細胞受到破壞、肝髒功能損害之後，就可發展為肝炎。在肝炎階段如果患者沒有進行積極有效的幹預，肝細胞就會持續受到損傷，導緻肝髒假小葉形成、肝髒變形變硬，肝硬化也是以出現。而在所有因肝炎發展為肝硬化的患者中，5%-10%會在5-10年的時間内發展為肝癌。病毒感染可以引起肝細胞受損，病毒持續存在就會反複攻擊肝細胞，導緻肝硬化及後續肝癌的發生。我國是B肝大國，現如今依舊有近7000萬乙型肝炎病毒攜帶者，其中有2000萬已經發展成慢性B肝。而在我國全部的肝癌患者中，近90%的患者都檢查出了乙型肝炎病毒感染。是以病毒感染在我國肝癌發病中扮演着極其重要的角色。
Q2：血小闆減少症是慢性肝病的一個常見并發症，在病毒性肝炎的發病過程中它是如何産生的呢？與其他慢性肝病有差別嗎？
唐紅教授：過去常認為肝病患者血小闆減少症與脾功能亢進相關，慢性肝病患者發展到肝硬化階段，會由于門脈高壓引起壓力逆向傳導，導緻脾髒内潴留的血細胞增多，脾内巨噬細胞吞噬血細胞作用增強，導緻血小闆被過度吞噬引起血小闆減少症。然而脾功能亢進并不能完全解釋所有的血小闆減少情況，随着對慢性肝病患者血小闆減少的深入研究，我們發現乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒在體外可直接抑制人骨髓祖細胞的生長和分化，肝炎病毒直接的骨髓抑制作用也是血小闆減少的原因之一。是以病毒性肝炎導緻血小闆減少的機制與其他慢性肝病相比還是有所不同的。
Q3：在病毒性肝炎到肝癌發展過程中，血小闆減少會對其産生影響嗎？都會有什麼樣的影響呢？
唐紅教授：慢性病毒性肝炎、病毒性肝炎後肝硬化及肝癌患者血小闆的形态和功能均出現明顯異常變化，如血小闆異常活化，聚集功能降低，血小闆各種膜糖蛋白表達增強，血小闆的這些異常變化與發炎因子、氧自由基損傷、肝功能損害等因素密切相關，而血小闆的異常變化又可導緻血管内皮損傷，肝髒微循環障礙等生理病理變化，形成惡性循環又進一步促進上述疾病的病情進展。反之，血小闆的适當管理對于改善慢性肝病預後，減緩其向肝癌的發展過程則具有一定積極的意義。
Q4：糾正血小闆減少可以改善病毒性肝炎患者的預後，減緩其向肝癌的發展，請問臨床上有什麼好的辦法糾正血小闆減少呢？
唐紅教授：過去對于肝病相關血小闆減少症确實缺乏有效的治療藥物，主要幹預措施有血小闆輸注、脾切及脾栓塞。但随着近期一款新藥——阿伐曲泊帕在國内的獲批上市，徹底打破了肝病相關血小闆減少症患者無藥可用的局面，成為該領域首個治療藥。阿伐曲泊帕以其強效安全、友善持久的特點在臨床上也備受醫生和患者的青睐，為慢性肝病血小闆減少症的患者帶來了福音。
結語：中國作為B肝大國，病毒感染-肝炎-肝硬化-肝癌逐漸演變為我國肝癌發病的主要過程。病毒性肝炎除了會因導緻脾亢引起血小闆減少外，還可以通過對骨髓的直接抑制作用導緻血小闆減少。血小闆減少與病毒性肝炎形成了一個惡性循環，加速了肝炎到肝癌的過程。适當的血小闆管理可以打破惡性循環，改善患者預後。阿伐曲泊帕的引進打破了肝炎血小闆減少患者無藥可用的尴尬局面，為其帶來了新的治療希望。
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