公元208年秋，曹操南取荆州，东下伐吴，迫使孙权与刘备联合起来抵抗，从而展开赤壁之战。当时，曹操大军压境，扬言要跟孙权“会猎于吴”，东吴群臣几乎都主张投降曹操。孙权在鲁肃、周瑜的支持下，断然决定抵抗曹操，联合刘备在赤壁之战中取得重大胜利，使曹操一举统一全国的愿望落空。赤壁之战后，联军乘胜追击曹军，继续展开争夺江陵之战、进据夷陵之战和刘备南征江南四郡之战，与此同时，孙权在淮南开辟第二战场，与曹军交锋，迫使曹操在荆州撤军。这次孙、刘联合抗曹，不仅挫败了曹操，使曹操一举占据荆州、平定江东而后统一天下的初衷落空，而且巩固发展了孙权势力，培育了刘备实力，奠定了天下三分的形势。
曹操当时虽然遭受重大挫折，主力退回北方，但其实力仍然最为强大。刘备在取得江南的荆州四郡后，大非昔比，势力渐强。孙权面对强大的曹操和势力逐渐强盛起来的刘备，更需要巩固孙、刘联盟，共拒曹操。正是从这样一个实际出发，孙权先是把他的妹妹嫁给刘备，用联姻的方式巩固联盟，接着又听从鲁肃的劝说，答应刘备的要求借出荆州(南郡)。嫁妹、借地这两件事，对孙权来说都不是内心情愿的，只是为了联刘抗曹大局，不得不割爱。曹操在孙、刘联盟的制约下，未再大举南下，一时也不敢轻易进攻东吴，而东吴则在此时向外扩展势力，不仅巩固发展了江淮地区，而且向南拓展到交州。这都说明赤壁之战前后孙权的联刘抗曹决策是正确的。
由于刘备借荆州有借无还，而荆州对东吴来说又至关重要，吴、蜀之间矛盾上升，联盟内部围绕荆州归属存在着尖锐的斗争。这方面的矛盾与斗争，从孙权借出荆州后不久就开始了。先是孙权约刘备共取西蜀，以图收回荆州。刘备心想自取西蜀，又怕中了东吴假途灭虢之计，回书婉言拒绝。吴军准备单独出发，刘备坚决不让过境。之后刘备入川，孙权派船至公安将孙夫人接回东吴，表明他对刘备久借荆州不还和入川谋取益州的强烈不满。公元214年刘备取得益州后仍然不肯归还荆州，孙权遂于215年派出江南三郡(长沙、零陵、桂阳)的地方长官想强行接管，结果都被关羽赶走。接着，孙权派吕蒙引兵前来夺取，吴、蜀之间展开江南三郡的武力相争。由于曹操在此时进兵汉中，刘备生怕汉中失守，危及益州，才与孙权妥协，双方以湘水为界划分了三郡的势力范围。吴、蜀荆州之争表面上平息了下去，但矛盾依然存在，以致发展到孙权由联刘抗曹转为反刘降曹。
孙权由联刘抗曹变为反刘降曹，是从公元217年开始的。直接的原因是迫于曹操的大举进攻。曹操于公元216年冬征讨孙权，217年春逼攻濡须口，孙权遣使见曹操，请求归降。曹操亦派使者回报，同意和好，立誓重新结为姻亲。孙权降曹，固然因为曹操的进攻涉及到东吴的安危，内中也包含着对刘备久借荆州不还的不满。加之当时关羽势力强盛，孙权担心有朝一日关羽发动进攻，占据吴荆州，危及东吴，降曹则有助于制约关羽，伺机收回荆州。否则的话，我们很难理解208年曹操东下时情况要比217年危急得多，孙权也没有降曹而现在却要降曹?孙权降曹的背后隐藏着夺回荆州的意图，这是无疑的。正好217年这年主张联刘抗曹的东吴鸽派代表鲁肃病故，孙权推行联曹反刘方针的主要阻力业已不存在，这对孙权来说就有了夺回荆州的内部条件。当鲁肃一亡故，孙权就让主张夺回荆州对蜀强硬的鹰派代表人物吕蒙接替鲁肃据守吴荆州，东吴的对外方略由联刘抗曹转为联合曹操谋算关羽实际已表现得十分明显。只是这个转变是暗中进行的，一时未被刘备方面识破。吕蒙到任后，表面上与关羽倍相结好，暗地里与孙权加紧筹划夺取荆州的办法。当公元219年关羽北攻襄樊取得很大胜利围攻樊城的时候，孙权一面按吕蒙之计进一步对关羽实施麻痹策略，一面暗中给曹操发去密信，表示将袭取荆州以帮助曹操解除樊城之围。在反刘方针主导下，孙权乘关羽北攻襄樊之机，终于一举袭取了荆州，并擒获关羽，将其斩首，还将关羽首级传送到洛阳，献给曹操。这是公开撕毁吴、蜀联盟的举动。为了夺回荆州，孙权对此已在所不惜。由对蜀反目到重修旧好，孙权对蜀反目，袭荆州、杀关羽，必然激怒刘备，招致刘备伐吴。
对于刘备会作何反应，孙权思想上是有准备的。他采取的主要对策是继续向魏称臣，以争取曹魏的支持，制约刘备。220年春曹操病故曹丕继为魏王后，孙权遣使献上贡物，表示臣礼。当年农历八月，曹丕废汉称帝，孙权马上又遣使祝贺，献上奏章，言辞谦卑，并将关羽所俘魏将于禁等送还。曹丕接受孙权的归顺，派使者赴吴，册封孙权为吴王。东吴大臣认为不该接受魏国的封号，应自立称谓，不受魏国制约。孙权从当时联魏抗蜀的需要出发，说服左右于221年受封吴王，并派使者赴魏致谢。曹丕又要求吴进贡雀头香、大贝、明珠、象牙、犀角、玳瑁、翡翠、斗鸭、长鸣鸡等荆、扬特产，大臣们认为这些贡物超出常规，不应进贡。孙权说：我们吴国正和蜀国对峙，江南百姓都仰赖魏国的支持以保全自己。魏国所要的东西对我们来说如同石块瓦片，没有什么可吝惜的。孙权再次说服大臣们，如数将贡物献魏。
为制约刘备伐吴，孙权屈身事魏，但刘备还是发动了对吴进攻。公元221年农历四月，刘备在成都称帝后不久，即于七月大兴倾国之兵伐吴。刘备亲率各路大军长驱东下，连克东吴的巫县、秭归。孙权一面赶忙由公安迁都到武昌(今鄂州)，一面派使者赴蜀向刘备请和。刘备盛怒不许，孙权于是起用陆逊为统帅，引五万人马抗拒刘备，同时向魏国发出求救。经公元222年农历六月间的夷陵之战，陆逊打败刘备，孙权终于度过了对蜀反目后的危难。
孙权向魏称臣，其实并非出自真心实意。他自己也想做皇帝，与魏蜀鼎峙自立，而曹丕是不允许他独立的，孙权心里也明白。刘备伐吴时，魏国口头上表示起兵支援，实际上并没有真正出兵，而是坐观虎斗，以收渔利。孙权方面对魏也留有一手。当刘备逃至白帝城后，吴将徐盛、潘璋、宋谦等争相向孙权上表，请求追击刘备，将刘备擒获。孙权问陆逊怎么办?陆逊与朱然等认为：曹丕正在调集军队，表面上宣称帮助我们，实际包藏祸心，我们应该全军退回，不追刘备。孙权赞同了陆逊等人的主见。
果不然，曹丕以孙权拒绝送太子孙登入朝为由，于夷陵之战当年九月，从荆襄和江淮间出动三路大军伐吴。起先，曹丕欲封孙登为万户侯，孙权以儿子年幼为由，上书推辞。接着，曹丕又要孙权送孙登入朝，作为人质，并派使臣浩周赴吴，劝说孙权。浩周原是于禁部下，与于禁等一起被关羽俘获，后由孙权送还魏国，曾劝说曹丕接受孙权归顺，封孙权为吴王。所以曹丕派他去东吴劝孙权送子入朝。浩周见了孙权说：文帝陛下不相信大王会送公子去作人质，我以全族百人的性命担保公子一定会去。孙权听了，感动得热泪沾衣，对天发誓。但浩周回魏后，孙权却没把孙登送去，只是拿一些漂亮话遮掩。曹丕又要派大臣赴吴，与孙权结盟立誓，并催促孙权送儿子上路。孙权仍礼貌地予以回绝。曹丕于是大怒，决定起兵讨吴。这都是夷陵之战以前的事。事实上，不管夷陵之战的结局如何，只要孙权不送儿子入朝，坚持自立，曹丕伐吴已属必然。