一名 3 月龄患儿因面颊部血管瘤就诊，查体可见右侧面颊片状血管瘤，直径约 2.5 cm，患儿无其他异常，初步诊断为婴幼儿血管瘤。
患儿家长抛出经典三连问：需要治疗吗？如何治疗？治疗方法安全有效吗？
婴幼儿血管瘤（infantile hemangiomas，IHs）是婴幼儿常见的良性肿瘤，大部分可自行消退，但还有一部分患儿的血管瘤消退不完全或合并有不同程度的严重并发症，如毁容、溃疡、出血等，而血管瘤生长在要害部位如眼部、呼吸道、肝部等则会严重影响相应器官功能，甚至危及生命。
面对发病部位不同、临床表现不同的血管瘤患儿，是否需要治疗？如何治疗？治疗周期需要多久……是众多儿科医生关心的问题。
4 月 22 日，「合颜洛 美新生 嘉未来」第一届婴幼儿血管瘤高峰论坛在重庆成功召开，论坛邀请了四川大学华西医院吉毅教授、重庆医科大学附属儿童医院宋晓峰教授、中国医科大学附属盛京医院王大佳教授分别分享了 IHs 的发病机制及最新诊疗进展，上述问题也得到了详细解答。
亮点抢先看：
IHs 发病机制新进展：治疗靶点揭示
专家共识解析：药物治疗关键流程剖析
IHs 临床治疗经验：典型病例分享
发病机制新进展：CCN1 或成 IHs 治疗新靶点
四川大学华西医院吉毅教授对 IHs 的发病机理与 β 受体阻滞剂临床治疗进展进行了分享。婴幼儿血管瘤本质为血管内皮细胞异常增殖，多种信号通路共同作用参与其发生发展过程，其中最重要的为 VEGF/VEGFR 信号通路。
最新研究表明，在缺氧环境下，血管瘤源性内皮细胞中富半胱氨酸血管生成诱导剂 61（Cyr61 或 CCN1）生成明显增加，诱导血管内皮生长因子（VEGF）过度表达，促进内皮细胞增殖与迁移，导致血管瘤的发生。
这一发现使 CCN1 可能成为 IHs 治疗新靶点[1]。
药物治疗重要变革：普萘洛尔成为治疗 IHs 的一线推荐药物
1.
根据风险评估确定是否需要治疗
IHs 是否需要治疗通常可根据其毁容及功能损害风险高低进行评估[2]后初步判定，风险评级见表 1。
对于中高风险的 IHs 建议积极治疗。低风险 IHs 需要密切观察，若增长迅速，或家长治疗意愿强烈，也需进行治疗干预。
2.
根据适应证选择对应治疗方法
IHs 的治疗方法主要包括药物、激光、手术，不同治疗方法的适应证略有不同[3]，详见表 2。
3.
普萘洛尔成为治疗 IHs 的一线药物
在药物治疗方面，糖皮质激素是传统的血管瘤临床治疗药物，主要用于全身性多发血管瘤的治疗[4]，但其应用的不良反应较多，目前较少使用。
2008 年，法国科学家偶然发现了普萘洛尔（心律失常治疗药物）对 IHs 具有良好的治疗作用，随后其安全性及有效性得到多项临床验证，逐渐取代糖皮质激素成为治疗 IHs 的一线药物[5-8]。
本次会议上，重庆医科大学附属儿童医院的宋晓峰教授对《口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识》[5]进行了详细解读，为使用普萘洛尔治疗 IHs 提供了高价值的临床参考。
适应证：口服普萘洛尔主要用于需要全身治疗的增殖期婴儿血管瘤的治疗。
治疗剂量：因患儿对药物耐受程度不同，可采取在起始剂量基础上逐渐加量的方法，并监测患儿的心率、血压、血糖等。
持续时间：推荐时间为 6～12 个月，在服药过程中可结合血管瘤消退程度及患儿年龄判断其是否进入消退期，开始减量至停药。
停药方式：推荐逐渐停药，即在血管瘤完全消退或停止消退 2 个月以上的时间并且在病情没有变化情况下逐渐减少用药量，一般在 2～4 周左右完全停药，若期间病情反复，则可重新用药。
本次会议上，中国医科大学附属盛京医院王大佳教授也分享了普萘洛尔的临床病例：
2 例分别为阴囊和肛周血管瘤合并破溃的患儿，在口服普萘洛尔治疗 5 个月后取得了良好的临床疗效。
另外 1 例肝血管瘤为胎儿期发生，孕妇遵医嘱在口服普萘洛尔治疗后也取得了良好疗效。
药物治疗新进展：口服剂型实现 IHs 精准治疗
目前，临床上常用的普萘洛尔为片剂，说明书上适应证尚未涵盖婴幼儿血管瘤。另外，患儿需要根据体重调整药量，口服片剂通常需要碾碎分配，剂量精确度不易把控。
国外一项研究发现，手工切分片剂普萘洛尔治疗 IHs，有约半数药量出现过多或过少的情况[9]，且片剂口感不适合婴幼儿，患儿服药通常较困难，进而影响临床疗效。
2014 年，盐酸普萘洛尔口服溶液在国外获批上市，IHs 治疗迎来适应证内口服药物。
国外开展的一项多中心、随机双盲试验（n=460）研究（NCT01056341）评估了口服溶液的疗效和安全性。结果显示：接受普萘洛尔口服溶液治疗的患儿，88% 在第 5 周出现改善，治疗 24 周后，超过 60% 患儿的瘤体完全消失或几乎完全消失，且不良反应发生率与安慰剂组无显著差异[10]。
而关于盐酸普萘洛尔口服溶液与片剂的 PK 对比研究发现，口服液吸收率比片剂高 20% 且药代参数个体间差异较低[11]。
目前，国内独家盐酸普萘洛尔口服溶液（合美嘉）获批上市，是原研企业法国皮尔法伯公司在大中华区独家授权适应证专利（专利名称：β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途；专利号：ZL200880111892.5），并且允许在授权国家生产的产品[12]，为婴幼儿血管瘤的临床治疗提供了更多选择。
小结
虽然有一些 IHs 可自然消退，但不能因此单纯观察等待，需要根据其大小、位置、生长速度、并发症或潜在并发症，以及家长的需求等诸多方面制定个体化治疗方案。
盐酸普萘洛尔口服溶液的上市为血管瘤患儿提供了专属剂型，且溶液剂型有利于精准把握剂量，降低药物过量风险，同时口感更适合婴幼儿服用，减少了家长的用药顾虑，期待为更多患儿带来临床获益。
内容策划：武妙兰
内容审核：徐超
插图来源：灰灰
题图来源：站酷海洛
参考文献
[1]. Wu P, Xu H, Li N, et al. Hypoxia-Induced Cyr61/CCN1 Production in Infantile Hemangioma[J]. Plast Reconstr Surg. 2021,147(3):412e-423e.
[2]. Luu M, Frieden IJ. Haemangioma: clinical course, complications and management[J]. Br J Dermatol. 2013, 169(1):20-30.
[3]. 郑家伟, 赵泽亮. 婴幼儿血管瘤与脉管畸形的循证治疗研究进展[J]. 口腔疾病防治, 2021, 29(11):12.
[4]. 郑家伟, 王延安, 周国瑜,等.头颈部血管瘤治疗适应证的探讨[J]. 上海口腔医学, 2007, 16(004):337-342.
[5]. 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤共识专家小组. 口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识[J]. 中华小儿外科杂志, 2019.
[6]. 李建红, 李萍, 刘建中,等. 口服普萘洛尔治疗120例婴儿血管瘤的回顾性疗效分析[J]. 中国麻风皮肤病杂志, 2014(9):4.
[7]. Ainipully AM, Narayanan SK, Vazhiyodan AP, et al. Oral Propranolol in Infantile Hemangiomas: Analysis of Factors that Affect the Outcome[J]. J Indian Assoc Pediatr Surg. 2019, 24(3):170-175.
[8]. Kagami S, Katori T. Oral propranolol for infantile hemangiomas beyond the proliferative phase[J]. J Dermatol. 2018 \, 45(10):1199-1202.
[9]. Casiraghi A, Musazzi UM, Franceschini I, et al. Is propranolol compounding from tablet safe for pediatric use? Results from an experimental test[J]. Minerva Pediatr. 2014, 66(5):355-362.
[10]. Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, et al. A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma[J]. N Engl J Med. 2015,372(8):735-746.
[11]. FDA: Hemangeol -ClinicalReview.
[12]. Pierre Fabre 专利许可授权书.