金秋九月，一年一度的欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2022）胜利闭幕，会中多项领域研究进展更新、多项临床研究结果揭晓，为糖尿病治疗带来新的信息和治疗理念，值此大会之际，本刊特别邀请到本年度Claude Bernard 奖的获得者Michael A Nauck教授和解放军总医院母义明教授共同就GLP-1的研发之旅、GLP-1RA的多重获益和最新证据展开深入探讨，旨在为读者的临床治疗提供借鉴。
锲而不舍，柳暗花明，GLP-1RA成为糖尿病治疗划时代的药物
Nauck教授指出GLP-1的发现之路曲折但具有重要的意义
一直致力于GLP-1研发的领军人物Nauck教授作为本届EASD Claude Bernard 奖的获得者，首先谈到了GLP-1发现的曲折之路。肠促胰素研究始于20世纪70年代初，当时发现的第一种肠促胰素是GIP。在高葡萄糖浓度下，GIP可以促进健康受试者体内胰岛素分泌，具有重要的生理作用。但遗憾的是，它在2型糖尿病（T2DM）患者中并不能像在健康受试者中那样发挥作用。同年，另外一种肠促胰素GLP-1被发现，虽然在生理机制上，其作用可能比GIP弱，但对T2DM患者有效，可以显著降低T2DM患者的血糖，但GLP-1的“寿命”很短，半衰期仅一到两分钟，无法作为治疗药物应用。
之后，人们不断致力于延长GLP-1半衰期的研究，包括对于GLP-1结构的修饰或者寻找其他能激动同一受体的肽类物质等等，最终促成了GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的问世，近年来，此类药物进行了大量研究，结果证实了其在血糖控制、心肾保护和减重等方面的多重获益，在糖尿病治疗中具有重要意义。
母义明教授指出GLP-1RA具有多重获益，是划时代的治疗药物
正如Nauck教授所讲，GLP-1的发现为GLP-1RA类药物的产生奠定了重要基础。GLP-1RA分为以艾塞那肽、利司那肽为代表的动物源性GLP-1RA和以利拉鲁肽、司美格鲁肽为代表的人源性GLP-1RA。无论是人源性还是动物源性GLP-1RA均显示出显著的降糖疗效，甚至在一些研究中观察到GLP-1RA的疗效优于胰岛素。同时，60%-70%的T2DM合并超重和肥胖，而控制体重是延缓糖尿病并发症的发生及发展的重要的手段之一，GLP-1RA类药物在降低T2DM患者体重方面存在明显的优势。
而在多项以非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡组成的主要心血管不良事件（MACE）为终点的心血管结局研究（CVOT）中，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等人源性GLP-1RA在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或者心血管高危风险的患者中观察到显著的心血管和肾脏获益。在此之前没有一种药物可以具有这样的作用。基于这些研究的结果，具有心肾获益的GLP-1RA被多项权威指南推荐为T2DM合并ASCVD或者ASCVD高危风险患者的一线治疗药物，并独立于二甲双胍的使用。
另外，胰岛素抵抗是T2DM最重要的发病机制之一，而以非酒精性脂肪肝为代表的代谢紊乱可诱发或加重胰岛素抵抗和体内糖代谢紊乱，是引发糖尿病及其并发症的重要因素。最新研究证明GLP-1RA在治疗非酒精性脂肪肝方面也具有重要作用。
所以，GLP-1RA不仅可以显著降糖，还可以改善超重及非酒精性脂肪肝等代谢紊乱，并且具有远期的心肾获益，在未来的治疗中将发挥越来越重要的作用，是一类划时代的治疗药物。
从机制到临床，GLP-1RA的肾脏保护作用又添新证
Nauck教授阐述了GLP-1RA的肾脏保护作用及机制
GLP-1RA可以发挥肾脏保护作用。LEADER研究及后续的多项研究均表明了GLP-1RA的双重肾脏保护作用。一方面，GLP-1RA可以改善T2DM微量或大量蛋白尿；另一方面，从长远来看，GLP-1RA可以减缓eGFR的持续下降。这些作用对于糖尿病合并肾脏功能受损的患者更为明显。若采用胰岛素治疗达到同等程度的血糖控制，是不会发生类似的肾功能改善的。GLP-1RA的肾脏保护机制还不十分明确。可能与血压的改善有关，也有可能与GLP-1RA作用到肾脏的GLP-1受体有关，GLP-1RA于这方面的研究正在进行中，相信不久的将来我们会获得更多信息。
母义明教授以临床视角展示GLP-1RA肾脏保护证据
GLP-1RA在肾脏方面的研究越来越多。既往研究，如LEADER研究以及SUSTAIN 6研究中，我们已经观察到GLP-1RA与安慰剂相比能有效延缓具有心血管疾病高风险的T2DM患者肾脏复合事件的发生和发展，尤其是在降低蛋白尿方面是有一定获益的，但以肾脏结局为主要终点的研究相关证据尚少。
在本届EASD年会中，有一项来自以色列的研究报告了真实世界GLP-1RA肾脏保护的结果。本研究主要对比了使用GLP-1RA和基础胰岛素在肾脏终点改善的疗效差异，包括尿蛋白分类增加、终末期肾病、eGFR下降等方面的评估，最终每组纳入3424例T2DM患者，中位随访了80余月。结果表明，持续使用GLP-1 RA与改善肾脏结局相关，包括降低肾功能丧失的风险。本研究虽然观察时间以及样本量存在一定局限性，但结果非常重要，因为不仅观察到GLP-1RA相比基础胰岛素，在降低蛋白尿方面更有优势，同时，对于部分T2DM患者eGFR的下降也有抑制作用，并且观察到了肾脏终点（如终末期肾病）的改善。当然，对肾病的改善作用需要更加长期的观察才更客观有效，相信GLP-1RA肾脏获益的证据将越来越丰富。
GLP-1RA周制剂司美格鲁肽EASD大会拾贝
Nauck教授分享司美格鲁肽与SGLT-2抑制剂联合应用协同降压、改善肾功能的研究
EASD大会中有许多有关司美格鲁肽的口头报告和海报。下面分享一项口头报告。报告展示了司美格鲁肽与恩格列净联合用药对于血压改善的协同作用，通过对120例T2DM患者的随机化干预，发现治疗32周，联合治疗组的24 h收缩压、中心收缩压（SBP）显著降低，与安慰剂和任一单药治疗组相比存在显著差异。同时联合治疗组UACR较基线下降显著高于安慰剂组的下降幅度。报告表明，司美格鲁肽与SGLT-2抑制剂联合应用，在降低血压、改善肾功能方面具有协同作用。在缺乏大型研究结果的情况下，此研究很好地提示了GLP-1受体激动剂联合SGLT-2抑制剂在改善血压及肾功能保护方面更为积极的作用，为该治疗方案的选择提供了重要的依据。
母义明教授分享多项司美格鲁肽最新研究，降低卒中风险、降糖减重优于其他周制剂
在本届EASD中，有很多GLP-1RA在真实世界中的研究，尤其是对于心脑大血管疾病的影响研究，那么它们和以往的研究结果是否一致呢？首先来看一项来自一个美国数据库的分析研究。分析了起始治疗应用司美格鲁肽周制剂和DPP-4抑制剂的T2DM患者近18000例，起始应用两种药物的T2DM合并ASCVD患者各4000余例。结果发现观察2年后，与DPP-4抑制剂相比，司美格鲁肽可以显著降低T2DM患者脑卒中的发生风险37%，可以降低T2DM合并ASCVD患者脑卒中风险50%以上。说明GLP-1RA无论是在之前的随机对照研究还是真实世界研究均观察到对于动脉粥样硬化相关性疾病的改善，如脑卒中改善。既往研究很少以脑卒中的发生风险为主要终点，所以本研究为后续国内开展类似研究奠定了基础。
目前有多个GLP-1RA周制剂在大陆上市，包括司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽周制剂等。那么哪种药物的疗效更优？本次EASD会议有一项来自于意大利的队列研究，入组了约1000例首次处方度拉糖肽、司美格鲁肽或艾塞那肽周制剂的T2DM患者，不论既往是否应用过GLP-1RA，结果发现三种GLP-1RA周制剂治疗6个月、12个月后在控制血糖、体重方面均有一定的疗效，而司美格鲁肽降低HbA1c和体重的效应最大。这与我们以往见到的无论是随机对照研究还是观察性研究结论是相符的，总体来看，司美格鲁肽在降糖幅度、减重能力以及安全性等综合方面更具优势。
我想分享的第三个研究也就是刚才Nauck教授提到的司美格鲁肽与SGLT-2抑制剂联合应用的研究。在临床实践中，SGLT-2抑制剂也具有降低体重和调节血压的作用，那么两药联合效果如何呢？本项研究可以发现T2DM患者使用GLP-1RA联合SGLT-2抑制剂治疗32周可以降低收缩压约10mmHg，甚至超过普通降压药的降压能力5-6mmHg。T2DM患者治疗过程中不仅要关注降糖、减重、心血管获益、肾脏获益，也应关注血压的调节，因为血压与心脑血管及肾脏等疾病密切相关。这项研究提示，如果血压难以控制到合理目标，可以考虑GLP-1RA联合SGLT-2抑制剂治疗，以获得更好的远期获益。
GRADE研究夯实GLP-1RA重要治疗地位
提到GLP-1RA最新研究进展，不得不提及近期发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一个重磅、前瞻性研究——GRADE研究，此项研究曾在去年ADA和EASD大会中报告过初步结果，今年的EASD虽然没有相关报道，但相关数据的发表是糖尿病治疗领域的重要事件。两位教授就这项研究的重要意义分享了自己的看法。
Nauck教授剖析GRADE研究，个体化治疗策略中GLP-1RA优势明显
GRADE研究是由美国国立卫生研究院资助的一项历时数年的大型临床研究，旨在探索临床实践中，二甲双胍一线治疗后，联合何种降糖药才能产生最大获益。参与对比的药物包括：两种口服药物：格列美脲（磺脲类）和西格列汀（DPP-4抑制剂）；两种注射药物：利拉鲁肽和甘精胰岛素。既往研究表明，利拉鲁肽在控制血糖方面优于磺脲类和DPP-4抑制剂，而本研究也得到了一致结果，即利拉鲁肽和甘精胰岛素在控制血糖方面显著优于其他两种药物。在一些比较GLP-1RA与基础胰岛素的荟萃分析中，GLP-1RA的降糖作用明显优于基础胰岛素。同时，该研究观察到利拉鲁肽具有一定的心血管获益，与LEADER研究中观察到的结果高度一致，而甘精胰岛素未观察到心血管方面的优势，亦与ORIGIN研究的结果一致。
同时，Nauck教授提出了降糖药物选择的个体化策略。关于是否动摇二甲双胍作为一线治疗地位的讨论一直是个热点。对于合并ASCVD及ASCVD高危风险的患者，应首先考虑启用已被大型临床研究证实具有心血管获益的GLP-1RA或SGLT-2抑制剂，所以这一类人群中二甲双胍不推荐作为一线治疗药物。对于大部分T2D患者，GLP-1RA可以降糖、减重、同时具有心血管获益，无论作为一线药物，还是与二甲双胍联合使用，均是降糖治疗的优选药物。
母义明教授深度解析GRADE研究，利拉鲁肽获益显著
近期GRADE大型研究的分析数据发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，此项研究的初步结果曾经在2021年ADA和EASD 都在大会上进行过报告。GRADE研究共纳入5000余例T2DM患者（既往接受二甲双胍进行降糖治疗），平均病程4.2年，研究中对4种常用药物（磺脲类、DPP-4抑制剂、基础胰岛素、GLP-1RA）联合二甲双胍的方案进行了头对头比较。中位随访5年，可以观察到四种药物对于血糖均有一定疗效，利拉鲁肽和甘精胰岛素能够更有效地将患者血糖维持在目标范围（HbA1c＜7%），且利拉鲁肽联合二甲双胍方案相较于其他方案在降低心血管疾病风险方面有一定优势。
本研究的重要意义在于一定程度上解答了临床中二甲双胍失效之后应联合哪种药物的实际问题，而所比较的四种药物正是临床实践中最常用的几种药物。研究结果展示了在控制血糖方面，利拉鲁肽和甘精胰岛素的作用更强。另外，在心血管结局方面，尽管并没有看到3P MACE终点的差异，但在该项研究中，仅有不足10%的患者具有心血管疾病病史，总体而言这是心血管疾病相对低风险的人群，所以并未观察到3P MACE的显著差异，但当研究终点扩大到“患者发生任一心血管事件”时，包括非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡、因心衰住院、因不稳定性心绞痛住院或血运重建的复合事件，发现二甲双胍联合利拉鲁肽治疗组的风险最小。所以，临床中二甲双胍治疗失效的情况下，联合GLP-1RA，例如利拉鲁肽不仅可以很好地控制血糖，还应当具有长期的心血管方面的潜在获益。
结语
非常荣幸本次巅峰对话能邀请到Nauck教授和母义明教授针对GLP-1的研发、GLP-1RA的多重获益和最新证据展开深入讨论。两位教授均认为GLP-1的研发为GLP-1RA类药物的问世奠定基础，GLP-1RA是糖尿病治疗划时代的药物，具有降糖、减重、心肾保护等多重获益。本次EASD学术年会多项最新进展出炉，GLP-1RA周制剂司美格鲁肽降低卒中风险、降糖减重优势得到真实世界临床研究的支持，同时司美格鲁肽与SGLT-2抑制剂联合观察到协同降压、改善肾功能的作用。
最后，Nauck教授与母义明教授均针对最新发表的GRADE研究进行深入分析，关于二甲双胍联合利拉鲁肽显示出显著的控糖效果和一定心血管获益的结论，两位专家认为该结果很好地支持和补充了以往药物研发中的临床随机对照研究的结果，给临床实践药物选择带来重要启示，同时，肯定了GLP-1RA类药物在糖尿病治疗路径中的重要地位，是多数2型糖尿病患者治疗的优选用药。
专家简介
母义明教授 解放军总医院
解放军总医院内分泌科主任医师、教授、博士生导师
清华大学医学院教授、博士生导师
南开大学医学院教授、博士生导师
解放军总医院内分泌科主任
中华医学会内分泌学分会第十届委员会 主任委员，中国医师协会内分泌代谢分会 候任会长，解放军医学会内分泌专业委员会 主任委员
《Chronic Diseases and Translational Medicine》副主编，《中华内科杂志》副主编，《中华内分泌代谢杂志》副主编，中国医学前沿杂志》副主编，《实用内科杂志》副主编，《解放军医学杂志》 副主编
发表SCI论文300余篇，2012年和2018年被中华医学会授予杰出贡献奖
专家简介
Michael A. Nauck教授 德国波鸿鲁尔大学圣约瑟夫医院和第一医疗部内分泌和代谢科糖尿病临床研究的负责人
在胃肠肽激素研究领域取得了一系列成果。其中包括：提供关键证据证实GLP-1在2型患者中具有治疗潜力。他一直参与基于肠促胰素降糖药物的开发，如GLP-1单受体激动剂和多受体激动剂（如Tirzepatide）以及二肽基肽酶-4。Nauck教授还对胰岛素瘤、2型糖尿病心血管并发症的预防及治疗等领域有深入研究。
因为在糖尿病领域做出的卓越贡献，Nauck教授曾获得多个奖项，其中包括Ferdinand-Bertram奖（1993年）、Werner-Creutzfeldt奖（2007年）和德国糖尿病协会朗格汉斯奖章（2012年）。他是德国、欧洲和美国的糖尿病协会及国际糖尿病联盟的重要成员，发表了240多篇原创文章和150篇评论。他的出版物被引用超过65 000次，是前1%的“高被引学者”。