| 导语 近期腾讯AI Lab医疗AI中心和南方医院合作发表一项基于病理图片预测微卫星不稳定性的可解释深度学习模型研究成果，助力分子病理和精准医疗的研究。
微卫星不稳定性（Microsatellite instability，MSI）是一种基因组不稳定的表型，发生在DNA错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤中，据报道是遗传性林奇综合征（LS）相关癌症的标志。MSI已被确定为II期结直肠癌（CRC）辅助化疗的有利预后因素。更重要的是，最近的研究表明，MSI或dMMR与增加的新生抗原（Neoantigen）负荷相关，这一特点使肿瘤对免疫检查点封锁（ICB）治疗敏感。进一步的研究表明，ICB治疗对MSI患者的益处并不限于特定的肿瘤类型，而是对所有实体瘤都有益，这使MSI在预测免疫疗法对晚期实体瘤（尤其是CRC）的治疗效果中能够发挥关键作用。
最近，美国食品药品监督管理局（FDA）已经指定MSI / dMMR作为PD-1治疗的有利预测指标之一，临床上对MSI / dMMR测试需求急剧增加。然而，在临床实践中，并非所有患者都接受MSI测试，因为需要进行额外的基因测序或dMMR相关蛋白免疫组化测试。而且上述两类分析具有较高成本，并未在临床上完全普及。此外，各种现有的MSI测试方法表现出不同的敏感性和特异性，往往导致结果不一致，并没有一个统一的标准。因此，开发适用于所有癌症患者的MSI测试方法充满了机遇与挑战。
计算病理学的出现为检测MSI提供了全新机会。病理切片作为癌症诊断的金标准，在临床诊断中应用广泛且易收集，在不同医院病理科的制片和染色的标准趋于统一和规范化,且成本较低。病理切片经过扫描成为数字化图片（Whole slide image，WSI）后，在低放大倍数下可显示肿瘤细胞的组织空间排列，而在高放大倍数下可显示细胞结构，组织病理学图像还可显示肿瘤的免疫微环境。WSI中显示的细胞水平表型在分子水平上受基因型（例如MSI）的调控。然而在基于人工智能（AI）的数据解读和分析过程中，由于病理图片本身过大，当前计算资源还很难支持将整张图片直接用于深度学习，因此通常基于多示例学习（Multiple instance learning， MIL）的框架对问题进行建模。具体的过程为：首先将整个WSI切为多个区块（patch），随后对每个patch进行分析并提取相应特征，然后将一个病例的所有patch信息综合，产生整个病例的特征表达，最后基于整体的特征表达预测最终的结果。
本工作着力于研究基于病理切片的MSI自动预测技术，开发了基于多实例学习（MIL）的深度学习模型，有效地结合了一个病例的所有patch信息，并获得了对MSI预测的高准确率。此外，本工作提出的方法有机地结合了深度学习和传统机器学习技术并利用集成学习进一步提升了效果。
本工作提出的方法对于结直肠患者的微卫星不稳定性均有比较准确的预测效果，超过了现有其它方法，并在不同分期的结直肠癌患者中都具有良好的表现。
另外，模型算法是在TCGA公开数据集上来训练研发（白种人，冰冻切片），而未来在临床上的应用场景是对来自中国病人进行准确预测（黄种人，石蜡切片）。针对数据集之间存在的差异，我们利用了迁移学习有效提升了模型针对不同数据集的预测效果，并在外验数据集上进一步验证了模型的泛化性能。鉴于模型算法在结直肠病人WSI预测中取得的优异性能，我们也进一步探索了模型算法对其它癌种的适应性，实验结果表明在胃癌等其它癌种中所提模型同样取得优于现有其它方法的效果，显示这一模型的具有广阔应用前景。
近来，深度学习的可解释性获得了越来越广泛的关注。一个决策机制清晰且习得特征可解释的深度学习方法有利于提升其在医疗应用中的可接受程度。对此，我们对深度学习提取的相关特征和病例对应的基因、转录和免疫分子进行关联分析，并基于此解释了与MSI预测相关的基因突变和生物学进化过程。
进一步分析表明，病理图片中的分化程度与MSI结果有显著相关性，具有统计学意义。此项发现可以进一步指导临床实践，并提升医学专家对病理图片和MSI相关的理解。
我们在算法设计过程中考虑到了其在医院环境下的实用性与可得性。测试表明，我们提出的算法模型对单个病例的WSI图片使用GPU工作站可以在0.5118s内完成预测，而使用常规的CPU则可以在20.9291s内完成预测。该方法简便快捷，易于部署和操作，在临床一线预测具有广阔前景。为了便于广大临床医生使用，帮助MSI的检测，团队已经将模型在Github开源。
本研究《基于病理图片的结直肠癌微卫星不稳定性预测模型的开发和解释》，是南方医院与腾讯公司合作的成果之一，第一作者分别是南方医院副院长曹瑞博士、腾讯AI Lab医疗中心高级研究员杨帆博士和赵宇博士等，南方医院刘莉教授、腾讯AI Lab医疗中心负责人黄俊洲博士、腾讯AI Lab医疗中心首席科学家姚建华博士和南方医院董忠谊博士均为共同作者。该成果以研究长文的形式发表在医学一区期刊诊断学（Theranostics）上面，该期刊是临床诊断学Top1。该方法是医疗AI中心探索的又一成功案例，并获得行业专家认可。
腾讯 AI Lab 于2017年开始AI+医疗探索，不断拓展和深化研究与应用，涵盖影像筛查、病理诊断、药物研发多个领域。在研究领域，腾讯AI Lab论文多次入选 CVPR、MICCAI、RSNA等顶级学术会议，并且与钟南山院士团队合作发表抗击新冠肺炎算法，研究长文发表于自然通讯杂志，自研算法获得国际级权威测试平台冠军等。在应用领域，腾讯AI Lab深度参与并主导推动多项应用落地，包括为腾讯的国家级影像产品「腾讯觅影」与辅诊导诊产品医疗科普平台「腾讯医典」提供了支持，联合合作伙伴研发的中国首款智能显微镜获药监局批准进入临床应用，发布AI驱动的药物研发平台「云深智药」等。在国家新基建的背景下，腾讯AI Lab发挥大数据挖掘与机器学习等先进技术优势，推动AI与医疗产业的深度结合，助力社会整体医疗健康水平提升。
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