EHA星局氏丨联合创未来，格菲妥单抗三项联合方案研究解读，迈入“更轻、更强、更高”的B-NHL治疗时代
编者按：在充满学术氛围的六月，一系列国际盛事相继举办，汇聚并展示了血液肿瘤学领域的最新卓越成果。CD20/CD3双特异性抗体格菲妥单抗（Glofitamab）的多项临床研究成功入选了2024 ASCO与2024 EHA年会，不仅彰显了其在国际舞台上的卓越风采与坚实实力，更凸显了格菲妥单抗在B-NHL治疗领域的广阔前景与无限潜力。《肿瘤瞭望-血液时讯》现对近期格菲妥单抗的三项研究进行全面盘点，并特邀中山大学肿瘤防治中心李志铭教授及山东省肿瘤医院李增军教授，对这些研究进行深入解读，以期为广大读者提供前沿的淋巴瘤领域进展。
格菲妥单抗作为国内首个IgG1样全人源化的CD20/CD3双特异性抗体，其独特之处在于包含了2个CD20结合域与1个CD3结合域。这种创新的2:1结构设计旨在显著增强对CD20阳性表达淋巴瘤细胞的靶向效能，并通过重定向CD3效应T细胞至肿瘤细胞表面或附近区域，从而有效发挥抗肿瘤作用。这一设计不仅使格菲妥单抗具备卓越的治疗潜力，更拥有深远的临床应用价值，目前已在复发难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）患者中展现出令人瞩目的疗效，并成功在中国获批用于治疗既往接受过至少2线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者。近日，格菲妥单抗公布了多项关于联合治疗的最新研究进展，预示着其未来应用前景将进一步得到拓宽，有望为更多的患者带来福音。
协同增效
BTKi与TCE共舞，刷新R/R DLBCL治疗格局
尽管各种治疗手段治疗手段在改善DLBCL患者预后方面取得了显著成效，然而，仍有相当比例的患者面临着进展为R/R DLBCL的风险1。R/R DLBCL作为一种涉及多个信号通路的疾病2，其治疗相对复杂，且目前由于尚未形成统一的标准治疗方案，导致患者的预后情况并不理想。为了改善当前治疗现状并提升治疗效果，迫切需要深入探索与研发新的治疗策略。体外研究显示，T细胞衔接器（TCE）与BTK抑制剂（BTKi）之间存在协同作用1，该联合方案有望为R/R DLBCL治疗领域带来突破性的进展。在2024 ASCO年会上，一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究（NCT05335018）公布了其中期分析成果（摘要号：7066）1，充分展示了格菲妥单抗+poseltinib+来那度胺（GPL方案）在R/R DLBCL患者群体中的优异疗效及良好的安全性表现。
研究设计
该研究计划招募76例对一线治疗无效或≥2线治疗失败的R/R DLBCL患者。允许患者既往接受过CD19 CAR-T治疗，但排除既往接受过CD20 TCE治疗的患者。所有患者在第1周期中采用格菲妥单抗阶梯剂量递增给药，从2.5 mg递增至10 mg，第2周期D1及以后给予30mg格菲妥单抗。来那度胺（D1-14，20 mg，QD）和poseltinib（D1-21，40 mg，BID）以每3周为1个周期。诱导治疗共12个周期，其后给予poseltinib和来那度胺维持治疗17个周期。主要终点为总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗相关不良事件（TEAE）的发生率。
图1. 诱导治疗方案
图2. 整体治疗方案
基线特征
截至2023年11月，共37例患者接受了GPL治疗，中位年龄71岁（范围：67～75岁）。13例患者（35.1%）接受过≥2线治疗，26例患者（70.3%）为Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期。21例患者（58.6%）1年内疾病复发。3例患者（7%）既往接受过CAR-T治疗。
疗效
中位随访时间为3.6个月，在28例疗效可评估的患者中，ORR达到89.3%，CRR为42.9%。3个月和6个月的PFS率分别为81%和55%，3个月和6个月的OS率分别为91%和81%，3个月和6个月时的DOR分别为94%和66%（图3）。与第一次中期结果相比，ORR从85.7%提高到了89.3%，CRR从35.7%提高到了42.9%。在18名患者中，有5名（27.8%）从最初的PR成功转为CR。
图3. OS、PFS、DOR曲线
安全性
GPL方案的TEAE数据呈现出与格菲妥单抗相似的模式，在安全性队列中未观察到安全性信号（n=6，3+3设计），仅3例患者（8.1%）因TEAE中断了GPL治疗。由于COVID-19感染病例较多，因此中性粒细胞减少（45.9%）和感染（37.8%）是最常见的3/4级TEAE。格菲妥单抗的主要副作用是细胞因子释放综合征（CRS），研究中共7例患者（18.9%）出现CRS，其中仅2例（5.4%）为3/4级。与单独使用格菲妥单抗相比，GPL方案的CRS发生率显著降低。此外，BTKi的副作用亦不容忽视，其中房颤和出血被认为是其最严重的TEAE。而在该项研究中，仅有1例患者出现了此类严重副作用。
图4. GPL方案与格菲妥单抗的AE比较
此次中期分析表明，GPL方案有望成为一种有效且安全的R/R DLBCL治疗新选择。随着治疗的开展，CRR呈现出提升的趋势，预计最终将达到约60%的高水平。此外，研究结果中呈现出的高ORR，为进一步探索GPL方案中TCE和BTKi之间的潜在协同作用提供了有力的数据支持。
双强联手
格菲妥单抗与Englumafusp Alfa共辟R/R B-NHL治疗新径
除了GPL方案，格菲妥单抗与其他新药的联合方案亦具备显著的价值。Englumafusp alfa（CD19/4-1BBL）作为一种极具创新性的抗体样融合蛋白，能够同时精准靶向B细胞表面的CD19以及T细胞表面的4-1BB，其与格菲妥单抗的联合使用已在临床前模型中表现出强大的协同增效作用，为进一步的临床研究奠定了坚实的基础。本次2024 EHA年会上，一项格菲妥单抗相关的首次人体试验——BP41072研究（NCT04077723，摘要号：S237）备受瞩目3。该研究是格菲妥单抗与Englumafusp alfa联合治疗侵袭性R/R B-NHL患者的Ib期临床研究，旨在全面评估这一联合方案在安全性、耐受性、药代动力学/药效学（PK/PD）特性以及初步疗效等方面的表现。会议期间，最终的剂量递增数据得以公布，结果显示该联合方案具备良好的安全性与显著疗效，预示着其具备极为广阔的临床应用前景。
研究设计
在单剂奥妥珠单抗（Gpt，1000 mg）预处理后，在第1/2周期采用格菲妥单抗阶梯剂量递增给药（2.5/10/30 mg）。1周之后，患者开始接受Englumafusp alfa治疗，自第3周期D1起，每3周接受两种药物治疗。整体治疗期限最长持续12个周期。在剂量递增过程中，采用控制药物过量的连续重评估方法（mCRM EWOC）。同时依据Lugano分期标准对治疗反应率进行评估。
图5. 研究设计
基线特征
截至2023年10月25日，共134例R/R B-NHL患者入组。其中，83例患者为侵袭性R/R B-NHL，具体包括60例DLBCL、18例由滤泡性淋巴瘤转化的大B细胞淋巴瘤（trFL）、3例其他惰性NHL转化的大B细胞淋巴瘤以及2例3B级FL。Englumafusp alfa剂量范围为0.35～75mg，未达到最大耐受剂量水平。所有患者群体中，中位年龄为63岁，41%为女性，47% ECOG评分为1，半数以上为IV期（50.6%）。患者的中位治疗线数为3线（范围1～8线），19.3%为原发难治性病例，49.4%曾接受过CAR-T治疗。
安全性
在所有组织学类型中，共134例可评估安全性的患者。其中，常见的不良事件包括：CRS（55.2%）、贫血（32.1%）、COVID-19感染（26.9%）以及中性粒细胞减少（25.4%）。9例（6.7%）患者报告了5级AE，其中TEAE为3例。1例患者出现了与格菲妥单抗治疗相关的5级肺孢子菌肺炎，被认定为剂量限制性毒性。CRS主要出现在接受格菲妥单抗2.5mg和10mg剂量治疗的患者中。具体而言，48.5%的患者出现了1级CRS，仅7例患者（5.2%）出现与Englumafusp alfa相关的CRS，且均为1级。Englumafusp alfa与格菲妥单抗联合使用期间，未发现新的安全信号。
疗效
所有剂量中，总体患者（2L+，N=83）的CRR和BORR分别为57%和67%。对于未接受过CAR-T治疗的患者（2L+，N=41），CRR和BORR分别为66%和73%，而在既往仅接受过一种治疗的、未接受过CAR-T治疗的患者（N=13）中，CRR和BORR均达到了77%。
PK/PD
被纳入群体PK分析的血清浓度数据，需要来自至少接受过一剂Englumafusp alfa治疗，且至少有一次可量化PK测量的患者。药效学方面，观察到活化和记忆CD8+ T细胞的扩增，而在血液中末端分化的PD1+ CD8+ T细胞扩增有限，这一现象与ctDNA反应随时间的变化而加深相关。
本次Englumafusp alfa联合格菲妥单抗治疗R/R B-NHL患者的剂量递增研究公布的结果，带来了令人惊喜的治疗突破，证实了将TCE与提供强烈共刺激信号的双特异性抗体样融合蛋白联合使用，在B-NHL患者中的安全性和有效性。目前，这一联合治疗方案正在积极进行剂量扩展阶段，或将进一步革新B-NHL的治疗领域。
轻且愈疾
R-Pola-Glo轻化疗方案在老年DLBCL一线治疗中的卓越表现
对于DLBCL治疗领域而言，治愈一直是医生和患者的共同目标。然而，老年以及合并症较多的患者往往面临着较高的治疗风险，且由于重要器官的储备功能有限，通常需要接受强度较低的治疗方案4。不幸的是，这些低强度治疗往往效果不佳。因此，为这一群体探索一种既安全又有效的治疗策略十分迫切。在这样的背景下，由利妥昔单抗、维泊妥珠单抗和格菲妥单抗组成的R-Pola-Glo轻化疗（chemo-light）方案应运而生，为DLBCL治疗领域提供了切实的指导。在2024 EHA年会上，一项关于R-Pola-Glo的前瞻性、多中心、双国家（德国/奥地利）的II期试验（摘要号：P1173）引起了广泛关注，旨在评估R-Pola-Glo方案在60岁以上不适合接受全剂量R-CHOP方案的初治DLBCL患者，以及所有80岁以上DLBCL患者中的应用，探索其作为一线治疗的安全性以及1年的无进展生存期5。此外，该研究还将R-Pola-Glo方案的安全性数据与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案的试验（B-R-ENDA）进行了比较。
研究设计
R-Pola-Glo方案包括类固醇预治疗阶段，随后进行12个周期治疗（q3w）。第1周期方案为利妥昔单抗+维泊妥珠单抗，以及阶梯剂量递增给药的格菲妥单抗（2.5 mg/10 mg）。第2至6周期使用利妥昔单抗、维泊妥珠单抗和目标剂量（30 mg）的格菲妥单抗进行治疗。最后6个周期为格菲妥单抗（30 mg）巩固治疗阶段。由于该联合方案首次用于人体，因此对最初的10例患者进行了安全性导入期（safety run-in）分析。本次除了更新该轻化疗方案的安全性数据，研究中还将其与BR方案的安全性数据6进行了比较。
图6. 研究设计
基线特征
在安全性导入队列中，患者的中位年龄为79岁（范围69～81岁）、其中70%的患者处于晚期，且伴有乳酸脱氢酶水平升高。ECOG评分小于3分的患者中，40%存在结外受累，70%的患者国际预后指数（IPI）超过2分。
安全性
截至2024年2月，中位随访时间为8个月。AEs共137例，包括血液/淋巴系统紊乱（25 例，其中4例患者出现中性粒细胞减少）、感染（17例）、实验室指标升高（16例）和胃肠系统紊乱（14例）。值得注意的是，只有5例患者出现了1级CRS，未报告更高级别的CRS、多发性神经病或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。28例严重不良事件中，以感染和中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性发热为主，分别为9例和7例。最为关键的是，研究中没有出现任何与治疗相关的死亡事件。
与BR方案的安全性比较
为了评估R-Pola-Glo方案的可行性，研究将安全性数据进行了比较：选取导入阶段使用R-Pola-Glo治疗的患者（n=9/10，年龄匹配；年龄范围：69-80岁），并与B-R-ENDA试验中具有相似年龄和IPI分布的患者（n=29，年龄范围：61-80岁）对比。在B-R-ENDA和R-Pola-Glo两组中，3-5级AEs与任何级别的SAEs的比例相当，分别为20% vs. 21%和63% vs. 71%。值得注意的是，在R-Pola-Glo方案中，没有出现5级SAEs。
综上，R-Pola-Glo作为一种轻化疗治疗方案，在老年和虚弱的DLBCL患者群体中显示出良好且可控的安全性。迄今为止，在与B-R-ENDA试验中年龄和临床风险相匹配的患者队列中，R-Pola-Glo方案显示出了相似的安全性。本次数据更新有望为DLBCL的治疗提供新的见解，特别是在为老年和虚弱患者设计个性化治疗方案时，将为临床医生提供重要的参考依据。
专家点评
李增军教授
在B-NHL的治疗领域，格菲妥单抗的研究成果层出不穷，为医患双方带来了令人鼓舞的希望。以GPL方案为例，中位随访3.6个月已达到较高的ORR和CRR，表明了该方案在实现快速和深度缓解方面的潜力。更重要的是，与第一次中期结果相比，ORR和CRR都有所提高，这表明治疗可能随着时间的推移和用药疗程的增加而变得更加有效。特别是，5例患者从最初的PR成功转为CR，这是一个积极的信号，表明即使在治疗初期没有达到CR的患者，也有可能在后续的治疗中获得更好的反应。此外，PFS、OS和DOR数据进一步证实了GPL方案在提高患者生存方面的效果。深入挖掘这些数据背后的临床意义可以发现，该方案特别适用于一线治疗无效或经历多线治疗失败的患者，或将进一步改善这部分患者的预后。安全性数据显示，GPL方案与格菲妥单抗已知的副作用情况一致，呈现出良好的安全性表现。更值得一提的是，其AE发生率甚至低于格菲妥单抗单药治疗。关于大家普遍关心的CRS发生率问题，根据现有研究数据显示，绝大多数CRS为轻至中度。同时，相较于单独使用格菲妥单抗，GPL方案的CRS发生率也有所下降。该研究未来可重点关注长期随访数据的收集与分析，以明确治疗的长期生存效益，从而为临床实践提供有力的数据支撑和科学依据。
随着人口老龄化的不断加剧，老年DLBCL患者作为高危群体，正受到越来越多的医学关注。由于年龄较大、合并症较多及储备功能不足，他们对抗肿瘤治疗的耐受性普遍较低，限制了从既往治疗手段中取得相似生存获益的可能性。目前治疗现状远远无法满足他们对改善生存质量和延长生存期的需求。因此，寻求一种既能确保患者生活质量，又能带来生存获益的“轻”治疗策略，已成为当前亟待解决的关键问题。根据R-Pola-Glo研究的基线特征，多数老年患者处于晚期阶段，普遍表现为状态较差、疾病活动性以及预后风险较高。在此背景下，R-Pola-Glo方案因可控的安全性以及良好的初步疗效，加之与BR方案相当的安全性表现，在老年DLBCL患者群体中展现出了优秀的临床应用潜力。期望未来能够研发出更多基于格菲妥单抗的治疗策略，从而为更多的患者带来实实在在的益处。
李志铭教授
除了GPL和R-Pola-Glo方案之外，格菲妥单抗的另一项联合研究则聚焦于其与Englumafusp alfa的联合应用。此种联合方案在安全性、耐受性以及初步疗效等多个层面均呈现出积极的结果，为后续深入研究奠定了坚实基础。从疗效数据来看，不论患者是否曾经接受过CAR-T治疗，缓解率均呈现出积极的态势。特别值得关注的是，那些尚未接受过CAR-T治疗且仅接受过一种既往治疗的患者群体，在治疗后展现出了更高的缓解率。这一发现对于精准识别并确定潜在的患者受益人群具有极其重要的指导意义。安全性分析结果显示，尽管存在不良事件，但总体安全性可控，并且该联合方案没有出现新的安全风险。我们期盼这一新型联合治疗方案的后续研究数据，并衷心希望能够尽快见证其在更广泛的患者群体中得以应用，从而为患者带来福音与希望。
三项研究证实格菲妥单抗在与其他药物如BTKi、抗体样融合蛋白等联合使用时，均展现出良好的疗效，有望变革现有的治疗范式。在安全性方面，相关数据同样表现优异，为临床医生在采用这些联合治疗方案时提供了信心和保障。随着这些研究成果的进一步应用和推广，相信格菲妥单抗将在未来的临床实践中发挥更加重要的作用。
参考文献：
1. Ja Min Byun, et al. 2024 ASCO Abstract #7066.
2. Wendan Xu, et al . Blood, 138(13), 1110–1119.
3. Morschhauser F, et al. 2024 EHA Abstract #S237.
4. Zettl et al., Ann Hematol. 2021.
5. Wurm-Kuczera R, et al. 2024 EHA Abstract #P1173.
6. Braulke et al., Hemasphere 2022
李志铭 教授
中山大学肿瘤防治中心内科 教授 主任医师 博士生导师
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
李增军 教授
山东省肿瘤医院 淋巴血液科主任, 主任医师
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员；慢淋工作组委员；滤泡淋巴瘤工作组委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤专家委员会委员；CSCO中国自体造血干细胞移植工作组成员
中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会委员
国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
山东省临床肿瘤学会淋巴瘤委员会候任主任委员
山东省医学会血液学分会委员
山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委员副主任委员
山东省研究型医院协会血液学分会副主任委员
山东省医院协会肿瘤临床研究专业委员会委员
《中华血液学杂志》通讯编委
《中华肿瘤防治杂志》、《癌症》、《白血病淋巴瘤》杂志编委
第一或通信作者发表文章50余篇
2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B淋巴细胞增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人