手性五价磷（P(V)）分子在有机合成、天然产物和药物化学等领域发挥重要作用。传统上这类化合物的手性合成方法依赖于使用化学计量的手性辅助试剂共价形成P(V)分子，然后在P(V)立体中心进行非对映选择性亲核取代（图1A）。过渡金属催化的交叉偶联反应对仲氧化膦进行动力学拆分是获得手性P(V)分子的一种替代方法（图1B）。然而，这些方案仅限于提供碳取代的氧化磷。近年来，前手性P(V)化合物的去对称化被证明是合成各种P(V)立体生成分子的可靠策略（图1C）。
华侨大学程国林（点击查看介绍）课题组长期致力于Catellani反应研究（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 14864; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8183; ACS Catal. 2020, 10, 10516; Org. Lett. 2018, 20, 4984; J. Org. Chem. 2018, 83, 12683; J. Org. Chem. 2020, 85, 13280; J. Org. Chem. 2023, 88, 11793）。在此研究基础上，他们开发了一种溶剂控制的钯/手性降冰片烯（NBE）催化的芳基碘化物与磷酰胺的环化反应。该方法对芳基碘和磷酰胺底物都有广泛的应用范围，并且能够使用单一手性NBE催化剂对映选择性地获得手性P(V)分子的两种对映体（图1D）。
图1. 手性P(V)分子的构建方法
在最优的反应条件下，作者分别考察了在甲苯和乙腈两种溶剂中芳基碘化物的使用范围。结果表明，无论是含供电子基还是吸电子基的芳基碘化物，包括杂芳基碘化物都能很好的兼容于该反应体系，以中等的产率和良好至优异的对映选择性得到目标产物（图2）。
图2. 芳基碘化物和N-芳基磷酰胺反应底物范围考察
此外，作者还研究了不同类别的芳基碘化物与N-烷基磷酰胺的反应。一系列取代的萘基、苯基、多环芳基和吡啶基碘化物在甲苯中与N-环己基磷酰胺成功反应，以中等的产率和优异的对映选择性得到目标产物。此外，N-丙基、戊基、异丙基、苯乙基、苄基膦酰胺都与该反应条件相容，以中等至良好的产率形成具有高对映选择性的产物。通过单晶X射线衍射分析将4x的绝对构型指定为（R）。芳基碘化物与N-烷基磷酰胺在乙腈中的反应也可以以良好的产率产生所需的产物，尽管对映体过量较低。例如，以75%的产率和44%ee获得产物（SP）-4a （图3）。
图3. 芳基碘化物和N-烷基磷酰胺反应底物范围考察
为了阐明这种转变的机制，作者开展了一系列反应机理研究（图4）。首先，作者用1a与位阻较小的磷酰胺2r的反应以非常低的对映体过量得到相应的产物（RP）-4z。然后，探索了一系列ipso终止过程，包括Heck反应、Suzuki−Miyaura偶联和Sonogashira偶联。令人高兴的是，使用（三异丙基甲硅烷基）乙炔5作为终止试剂，以45%的产率和97% ee成功地获得了产物（Sax）-6。为了进一步了解反应机理，由市售的（Rax）-2,2'-二碘-1,1'-二邻苯二甲酸（Rax）-7制备同时含有芳基碘和磷酰胺部分的手性阻转异构体（Rax）-9，并在没有NBE-CO2Me的情况下，以甲苯为溶剂，以62%的产率和99% ee分离出所需产物（RP）-10。同时，以乙腈为溶剂，以45%的产率和90% ee生成（SP）-10。这些结果证实了所提出的溶剂支配的轴到P(V)中心手性转移过程。因此，作者提出，这一转变将通过两个关键步骤进行：即（1）钯/手性NBE催化的C−H芳基化和（2）溶剂控制的去对称化分子内N-芳基化。
图4. 机理研究
为了进一步证明该方案的合成价值，作者进行了1a和2b的克级反应。反应在标准反应条件下顺利进行，得到1.08g（75%产率）的（RP）-3p和87% ee（图5）。然后，对（RP）-3p的衍生化进行了阐述。（RP）-3p（95% ee）与Lawesson试剂的反应可以65%的产率得到硫代磷酰胺11。用二碳酸二叔丁基酯处理（RP）-3p得到N-Boc保护的产物12，产率为85%。此外，通过用Boc基团活化氨基（NHAr）可以立体选择性地获得磷酰胺的醇解产物，以47%的产率提供具有高对映体纯度的P(V)手性产物13。由于所获得的手性P(V)化合物是潜在的高pKa-Brønsted酸催化剂，作者发现3p可以使游离卡宾插入胺的N−H键，形成中等对映选择性的手性α-氨基酸16。
图5. 克级反应、产物转化及应用
综上所述，程国林课题组开发了一种利用Catellani型C−H芳基化/去对称分子内N-芳基化串联反应构建P(V)立体生成分子的模块化方法。该反应的对映选择性被证明是由溶剂的极性调节的，是P(V)化合物的不对称合成中前所未有的溶剂控制对映选择性的例子。
该工作的第一作者是华侨大学博士生田青于，程国林教授为唯一通讯作者，华侨大学为第一单位。
Solvent-Controlled Enantiodivergent Construction of P(V)-Stereogenic Molecules via Palladium-Catalyzed Annulation of Prochiral N-Aryl Phosphonamides with Aromatic Iodides
Qingyu Tian, Jin Ge, Yaopeng Liu, Xi Wu, Zhenghao Li, Guolin Cheng
Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202409366
程国林课题组主页：
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