编者按：作为非常强效的降糖药物，胰岛素在血糖管理中始终占据着重要地位。然而，胰岛素注射次数频繁是2型糖尿病（T2DM）患者临床起始胰岛素日制剂延迟和治疗依从性欠佳的主要原因之一，进而导致血糖控制不佳，增加远期并发症风险。一项全球在线调查研究[1]显示，1/3的糖尿病患者胰岛素治疗的依从性不佳，59%的医生认为注射次数频繁是患者遵从医嘱进行胰岛素治疗的一大阻力，93%的胰岛素治疗患者希望有一种良好控制血糖但又无须每日注射的胰岛素治疗方法。
全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素（insulin icodec，商品名：诺和期®）已于今年6月24日在中国获批上市。它满足了医生和患者对胰岛素治疗的理想需求，即每周仅注射一次，在极大减少注射次数的同时，仍保有强效降糖，且安全性良好，低血糖风险小。为了帮助临床医生更好地了解依柯胰岛素及其最新研究进展，在第84届美国糖尿病学会科学年会（ADA2024）现场，本刊对北京大学第三医院洪天配教授和丹麦哥本哈根大学及哥本哈根Steno糖尿病中心Tina Vilsbøll教授进行了专访，以飨读者。
一、解决未被满足的需求：研发技术不断创新，致力于追求理想的胰岛素
洪天配教授：糖尿病治疗领域发展至今，人胰岛素的诸多局限性已不容忽视，因此研发更接近生理性胰岛素分泌和作用的胰岛素类似物（包括餐时胰岛素和基础胰岛素）是当今理想胰岛素制剂的研发策略。胰岛素的分泌包括基础胰岛素分泌和进餐时的胰岛素分泌，糖尿病患者的主要病理生理机制为胰岛素的分泌缺陷和（或）作用缺陷。
首先，就餐时胰岛素而言，一般情况下，普通胰岛素易与锌离子结合形成六聚体，延缓胰岛素从注射部位进入血液，从而延缓其降糖作用。这时可以通过改变胰岛素氨基酸序列，使其快速从六聚体解离成单聚体，便于快速吸收，以更好地降低餐后高血糖。其次，基础胰岛素约占胰岛素全天分泌总量的50%[2]，为了满足T2DM患者对基础胰岛素的需求及减少胰岛素注射次数，便有了第一代基础胰岛素NPH。虽然NPH能减少注射次数，但其存在非常明显的“峰值效应”，容易与餐时胰岛素产生叠加效应，增加低血糖风险；且NPH的作用并不能覆盖全天基础血糖控制的需求，因此需要继续研发更理想的基础胰岛素类似物。
目前的基础胰岛素类似物相较于NPH已有很大的改进，延长基础胰岛素药代动力学的主要方法包括脂肪酸酰化、Fc片段融合、聚乙二醇修饰等。比如，德谷胰岛素通过脂肪酸酰化技术与白蛋白结合的同时形成多六聚体长链，延长半衰期和作用时间。总体而言，理想的基础胰岛素应具备作用曲线平坦、疗效平稳、持续覆盖24 h，在保证降糖疗效的同时最大限度地减少血糖波动，低血糖风险小。这也是考察基础胰岛素优秀与否的重要标准。
二、理想照进现实：依柯胰岛素创新的分子设计，满足每周一次给药需求
洪天配教授：依柯胰岛素通是一种新型基础胰岛素类似物，基于脂肪酸酰化技术和改变氨基酸序列，实现了每周一次的给药频率。在依柯胰岛素的分子结构中，引入20碳脂肪酸侧链，通过间隔子-连接子与B29位的赖氨酸连接使其获得与白蛋白强而可逆的结合能力；同时进行了3处氨基酸替换，从而增加分子稳定性，降低酶对其降解作用，并减少胰岛素受体介导的清除，实现半衰期显著延长[3]。依柯胰岛素皮下注射后，在血液循环中与白蛋白结合形成储库，随后活性的依柯胰岛素分子从储库中缓慢、持续地释放，如“涓涓细流”般作用于靶器官和组织，每周注射一次给药，即可满足一周的基础胰岛素需求。一般注射3~4次后可达到稳态[4]。
目前依柯胰岛素已经完成的ONWARDS系列3期临床试验结果显示，与基础胰岛素日制剂相比，针对T2DM患者，每周一次的依柯胰岛素降低糖化血红蛋白（HbA1c）更优或相似[5-9]，葡萄糖目标范围内时间（TIR）更高或相似（可达到>70%）[10]，达标率（HbA1c<7%）和安全达标率（HbA1c<7%且不伴2级或3级低血糖）更高或相似，低血糖风险未显著增加（图1）。最突出的是，依柯胰岛素不仅极大程度地提高患者治疗依从性和满意度，而且帮助患者摆脱每日注射的不便和痛苦，真正实现糖尿病治疗的便捷化和人性化，从而有利于克服临床惰性，真正为患者血糖控制带来获益。
图1. ONWARDS 1-5研究研究显示，依柯胰岛素降糖疗效优效或非劣于基础胰岛素日制剂，低血糖风险相当
三、基于循证：依柯胰岛素治疗T2DM患者，降糖确切且安全性良好，创新仍在继续
Tina Vilsbøll教授：依柯胰岛素通过其创新的分子设计，实现了每周一次的给药频率。ONWARDS 1-6临床研究中，ONWARDS 1-5是基于T2DM患者的研究，ONWARDS 6是基于1型糖尿病患者的研究。ONWARDS 1、3、5研究对象是既往未使用过胰岛素治疗的T2DM患者，ONWARDS 2、4研究对象是既往已接受胰岛素治疗的T2DM患者，这些研究旨在比较每周一次的依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂在T2DM患者的有效性和安全性。研究结果显示，每周注射一次7倍剂量的依柯胰岛素与胰岛素日制剂相比HbA1c降幅相似或更优，且低血糖风险相似，打消了我们对这种新疗法低血糖风险的顾虑。
在此次ADA年会上，多项亚组分析研究探讨了依柯胰岛素在不同年龄、种族、基线时是否使用胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等T2DM患者中的作用。因为我的患者中有很多在开始使用依柯胰岛素之前就已经在用了GLP-1RA，所以我对ONWARDS 1-5研究中基线是否使用GLP-1RA进行了亚组分析[11]。结果显示，无论患者是否使用了GLP-1RA，与胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素组HbA1c降幅相似（图2，P交互作用>0.05），同时体重变化和胰岛素使用剂量也相似。此外，在ONWARDS 1-3和5研究中，无论是依柯胰岛素还是基础胰岛素日制剂，相较于不联合GLP-1RA，基线时联合GLP-1RA亚组HbA1c<7%且不伴2级或3级低血糖的患者比例更高（图3）、低血糖发生率在数值上均更低。
图2.ONWARDS 1-5 中，根据基线时联合或不联合GLP-1RA，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂HbA1c降幅的估计治疗差异
图3. ONWARDS 1-5中，根据基线时联合或不联合GLP-1RA，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂中HbA1c<7%且不伴2级或3级低血糖的患者比例 (%)
总之，这些数据为临床应用提供了重要参考。每周一次的依柯胰岛素是安全的，甚至其降糖效果较基础胰岛素日制剂更优，关键是可从每年注射365次减少到52次，我相信依柯胰岛素很快会在世界各地推广使用。
采访最后，Tina Vilsbøll教授对基础胰岛素周制剂和GLP-1RA周制剂联合制剂治疗T2DM非常期待。她表示，临床实践中患者治疗背景复杂，如果每天使用一次胰岛素和每天一次GLP-1RA，那么他们可能需要多次注射。正如我们所使用的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（简称“IDegLira”）固定剂量复方制剂那样，可解决多次注射的问题，已被证实使用简单方便，并且由于胰岛素和GLP-1RA的作用机制互补，可达到协同增效，同时低血糖风险小。因此，她非常期待看到依柯胰岛素与司美格鲁肽（IcoSema）固定剂量复方制剂治疗的效果，并预计将在今年的欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上看到COMBINE系列临床试验研究结果的发布。
参考文献
1.纪立农. 药品评价. 2023; 20(5): 622-625.
2.郭立新. 药品评价. 2022; 19(12): 705-708.
3.Kjeldsen TB, et al. J Med Chem. 2021;64(13):8942-8950.
4.Nishimura E, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021 Aug;9(1):e002301.
5.Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 1
6.Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2
7.Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3
8.Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4
9.Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485. ONWARDS 5
10.Bergenstal R, et al. 85-LB - CGM Outcomes and Hypoglycemia Duration with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Insulin Glargine U100 in Insulin-Na?ve T2D—ONWARDS 1 Exploratory Analysis. 2023 ADA Scientific Sessions.
11.Tina Vilsbøll ,et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Type 2 Diabetes according to Baseline Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Use–ONWARDS 1-5.840-P. 2024 ADA Scientific Sessions.