作者：梁瑞 张竹 刘东 王金志 黄强 谢万木 翟振国
第一作者单位：北京中医药大学中日友好临床医学院 国家呼吸医学中心 呼吸和共病全国重点实验室 国家呼吸疾病临床研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科
通信作者：翟振国，国家呼吸医学中心 呼吸和共病全国重点实验室 国家呼吸疾病临床研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科
引用本文: 梁瑞, 张竹, 刘东, 等. 迁延不愈的“肺炎”1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(9): 845-850. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231017-00242.
摘要
大动脉炎肺动脉受累（Takayasu′s arteritis-pulmonary artery involvement，TA-PAI）是一种累及肺动脉及其分支的慢性进行性炎性疾病，多数患者早期表现为发热、呼吸困难、胸痛等非特异性呼吸系统症状，误诊率较高。
目前TA-PAI的诊断主要依据大动脉炎的诊断标准及肺动脉受累的影像学证据，但肺动脉受累未被纳入常用的大动脉炎诊断标准，导致TA-PAI尤其是孤立性肺动脉受累诊断率可能被严重低估。
本文报道1例26岁的女性患者，反复胸痛伴发热，外院诊断为“肺炎”，治疗4个月未见明显好转，后因咯血发作于我院就诊，最终确诊为大动脉炎肺动脉受累，予激素、免疫抑制剂以及肺血管介入治疗后病情稳定。通过分析该病例的临床特点及诊疗思路，并复习相关文献，提高临床医生对大动脉炎肺动脉受累的认识。
正文
患者女，26岁，主因“咯血1 d”于2023年1月17日就诊于中日友好医院急诊科。
患者4个月余前（2023年8月29日）无明显诱因出现发热、胸痛，胸部CT示右肺胸膜下多发斑片样密度增高影（未见原片），外院诊断为“肺炎”予抗感染治疗（具体不详），出院后间断低热并伴呼吸困难，未就诊，自行间断口服抗生素治疗，未见明显好转。
患者3个月前（2023年10月10日）因发热、胸痛再次于外院住院治疗，胸部CT示右肺中叶、右下肺明显斑片状及片絮状高密度影，病灶范围较前缩小（图1，2），予莫西沙星、头孢地尼、哌拉西林舒巴坦钠、阿奇霉素抗感染治疗及双氯芬酸钠止痛治疗后出院。
出院后仍间断低热，伴咳嗽咳痰，反复于外院门诊就诊予抗生素治疗，直至因咯血于我院急诊科治疗。在我院急诊科行胸部CT检查过程中患者再次咯鲜红色血，量约100 ml，胸部CT可见右肺上叶、双肺下叶磨玻璃影，与前相比，右上肺结节影、右下肺实变影部分吸收，双肺新发磨玻璃影，右上肺、右下肺为著（图3，4）。
急诊给予鼻导管吸氧6 L/min、头孢曲松抗感染治疗及卡络磺钠、垂体后叶素止血治疗，次日晨起患者再次咯鲜红色血约200 ml，后入我院呼吸科进一步诊治。
入院后患者生命体征体温36.5 ℃，心率100次/min，呼吸18次/min，血压94/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO 2 98%（FiO 2为0.33），BMI为19.2 kg/m 2，眼睑色淡，其余未发现特殊阳性体征。患者外院部分病历资料及我院部分结果如表1所示。
患者24 h内3次咯鲜红色血，考虑患者目前为活动性出血且已出现轻度贫血，为尽快止血及明确诊断，立即行支气管动脉造影，并通过导管于右侧肋间支气管动脉干、左右共干、右肋间动脉给予明胶海绵栓塞，后患者未再出血。患者未婚未育，既往史、个人史、家族史均无特殊。
图1，2 2022年10月10日胸部CT：右肺中叶、右下肺明显斑片状及片絮状高密度影（原报告）；肺窗及纵隔窗均提示右肺下叶胸膜下可见基底在胸膜，尖端指向肺门的楔形影，如箭头所示。此表现可提示“肺梗死”
图3，4 2023年1月17日胸部CT：右肺上叶、双肺下叶磨玻璃影，与前相比，右上肺结节影、右下肺实变影部分吸收，双肺新发磨玻璃影，右上肺、右下肺为著
表1
患者以发热、胸痛起病，根据大陆肺炎诊断标准，该患者社区发病同时伴有发热、外周血白细胞升高、影像学检查显示新出现实变影，初诊时考虑为社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）可能性大并启动经验性抗感染治疗。但经验性抗生素治疗后患者仍间断发热，故再次入院，外院在未明确病原体的情况下再次予以多种抗生素治疗。
分析外院误诊原因可能在于：（1）未警惕特殊病原体感染，患者间断发热，多次寻找常规病原体无果，多种抗生素治疗失败，应进一步完善支气管镜检查或转入上级医院，而非持续经验抗生素治疗。（2）非感染性疾病鉴别不足，患者青年女性，无特殊接触史，“肺炎”反反复复，患者胸部CT提示磨玻璃影及右肺下叶胸膜下楔形影，存在肺泡出血、血管梗死的特点，故需进一步鉴别。
首先考虑感染性因素：患者因发热、咳嗽咳痰于外院多次诊断肺炎，经验性抗感染治疗失败，常规病原学检查未发现细菌、真菌、结核、病毒等感染证据（表1），考虑常规病原体感染可能性小，需警惕有无特殊病原体感染，如钩端螺旋体、结核、放线菌病等。患者血糖尿糖异常，血糖升高可能导致代谢紊乱、免疫功能下降等，从而增加放线菌病等罕见病原体在呼吸道定植的可能性。
放线菌病临床表现及影像学均没有特异性，临床误诊及漏诊率可高达74.5%，需要从肺组织或者肺泡灌洗液等明确分离出放线菌病才能诊断。因患者入院时咳痰较少且正处于大咯血阶段，并未进行痰培养及支气管镜检查。患者入院后多次复查血糖尿糖均正常，且患者为青年女性无特殊接触史，考虑入院时指标异常可能是应激反应，并无长期的糖代谢紊乱，故特殊感染可能性小。
在非感染因素中，我们首先考虑免疫性因素。（1）原发性肺毛细血管炎：最常见为ANCA相关性血管炎，该病多为中老年发病，通常伴有肺外器官受累，且多伴ANCA阳性，影像多为双肺斑片状影、磨玻璃影等，该患者青年女性，没有其他器官受累的临床表现，磨玻璃以右侧为重，血管炎抗体谱呈阴性，故可能性较小。（2）继发于结缔组织疾病的肺血管炎：患者反复发热，ESR升高，ANA阳性，疑似结缔组织疾病。患者无皮疹、溃疡等阳性体征，无心脏、肾脏等肺外器官受累的临床表现，CT肺部病灶不对称，考虑继发于结缔组织疾病的肺血管炎可能性较小。
其次考虑非免疫性因素：（1）肺血管疾病：患者曾有胸痛、咯血，D-二聚体升高，2022年10月10日胸部CT提示右肺上叶、下叶疑似胸膜下楔形影（图1，2），可能为肺血管梗死，怀疑肺栓塞、大动脉炎可能，需进一步行肺动脉CTA鉴别。（2）左心功能衰竭：患者青年女性，无基础疾病，无心慌气短、水肿等症状，心肌损伤标志物正常，CT未提示心脏大小异常，急性左心衰竭可能性小，后行床旁超声心动图证实心脏未见明显异常。（3）凝血功能障碍性疾病：患者在止血治疗的情况下APTT仍轻度延长，提示凝血功能异常可能，患者经止血后未再咯血，无皮肤瘀点瘀斑等其他出血点，后复查提示患者凝血功能正常，APTT 40.9 s，故暂不考虑。（4）其他：患者青年女性，肿瘤标志物无明显异常，胸部CT未见明显占位病变无移植病史，无药物及毒物接触史，故暂不考虑肿瘤、移植、药物/毒物等原因。
综上所述，为进一步除外肺栓塞、大动脉炎等疾病，于2023年1月20日完善主动脉及肺动脉CTA检查（图5，6），结果提示大动脉炎可能，累及右肺动脉干及中叶、下叶肺动脉。患者育龄期女性，未婚未育，住院期间1月23日出现发热最高体温38.3 ℃，血常规白细胞计数8.28×10 9个/L，C反应蛋白 33.53 mg/L，ESR 88 mm/1 h，IL-6 7.33 pg/ml，炎症指标升高且尚无感染证据，结合CTA考虑大动脉炎可能性大，遂行外周动脉血管超声（表1）与PET-CT（图7，8）。
根据1996改良版Ishikawa大动脉炎诊断标准，该患者满足主要1条标准（间断发热时间>1个月）及2条次要标准（ESR>20 mm/1 h与影像学诊断肺动脉损伤），故可诊断为大动脉炎肺动脉受累（定义为肺动脉出现大动脉炎的相应表现）。
我们与风湿免疫科进一步讨论认为：按照Kerr评分患者目前处于大动脉炎活动期，故根据2022年大陆大动脉炎诊疗规范在1月23日给予甲泼尼龙40 mg，1次/d起始治疗，同时1月30日加用托珠单抗320 mg，1次/月，2月2日加用吗替麦考酚酯0.5 g，2次/d，后激素逐渐减量。患者出血高风险，暂未加用抗凝治疗。
在3个月抗炎及免疫抑制治疗后，患者未再出现咯血、发热，无咳嗽咳痰，但患者出现了活动后胸闷，WHO心功能分级为Ⅱ-Ⅲ级。在2023年4月6日于我院复查CTPA（图9，10）提示大动脉炎肺动脉受累情况较1月20日相仿，双肺肺泡出血基本吸收，T7节段主动脉壁附壁结节未见显示。患者青年女性，对生活质量要求较高，故于2023年5月9日为评估球囊肺动脉成形术（balloon pulmonary angioplasty，BPA）再次入院。
患者右肺中下叶动脉完全闭塞，规律药物治疗3个月后复查CTPA（图9，10），狭窄未见好转，目前大动脉炎处于稳定期，6 min步行试验605 m，炎症指标正常。因此患者在5月15日接受了BPA治疗（图11，12，13，14），开通右肺中下叶背段动脉、下叶动脉主干和下叶动脉后基底段主干，术后血流恢复可。BPA治疗后，为预防血栓形成给予利伐沙班10 mg，1次/d抗凝治疗。2周后（5月29日）患者再次入院复查，WHO心功能分级Ⅰ~Ⅱ级，6 min步行试验623 m，复查CTPA提示较前右肺下叶肺动脉部分再通（图15，16）。
图5，6 2023年1月20日主动脉及肺动脉CTA：右肺动脉干纤细，右肺中叶及下叶肺动脉干闭塞，右肺下叶基底段肺动脉分支造影剂浅淡；主动脉及分支显示清晰，管壁光滑，无增厚，T7节段主动脉壁附壁结节，如箭头所示
图7，8 2023年1月22日PET-CT：右肺下叶动脉与右肺上叶动脉分支代谢增高，如箭头所示
图9，10 2023年4月6日CTPA：右肺动脉纤细，右肺上叶后段、右肺中叶、下叶肺动脉闭塞，与2023年1月20日片相仿，如箭头所示
图11~14 2023年5月15日肺动脉造影+球囊肺动脉成形术，其中图11为造影显示右肺中下叶动脉完全闭塞，上叶动脉轻度狭窄和管壁欠规则，如箭头所示；图12为造影显示右肺中下叶完全闭塞，如箭头所示；图13为球囊扩张右肺下叶动脉后基底段主干，如箭头所示；图14为造影后肺动脉血流较球囊扩张前明显改善，如箭头所示
图15，16 2023年8月9日CT肺动脉造影可见右肺下叶肺动脉部分再通，如箭头所示
讨论
患者于外院多次被诊断为“肺炎”，直至病情加重出现咯血才于我院确诊为大动脉炎肺动脉受累（TA-PAI），并经多学科讨论后得到规范治疗。
患者“肺炎”迁延不愈，抗感染治疗4个月后因咯血入我院，查胸部CT仍存在实变影，提示经验性抗感染治疗可能失败，但患者为青年女性，无基础疾病，无感染证据，为何“肺炎”迁延不愈？抗感染治疗期间患者仍间断低热及呼吸困难并进展为咯血，是否有其他的病因存在？
故CAP的诊断存疑，此时应及时止血与查找病因，除外肺栓塞、肺血管炎、肺间质性疾病等，而非一味经验性抗感染治疗。
对于有非特异性呼吸道症状的患者，胸部CT是临床实践中的常见选择，胸部CT上展示的所有信息均是寻找病因的关键，应在结合临床信息的基础上抓住有可能的线索。如该患者胸部CT提示的汉普顿驼峰（楔形实变，具有凸起的内侧边界，总是沿脏层胸膜表面外围排列）是胸部CT上肺血管病变的常见表现，在查因时是一个重要的提示，但汉普顿驼峰的敏感度（24%）与特异度（82%）均不高，应结合其他特征综合判断或利用放射组学分析。
大动脉炎常起病隐匿，呈慢性进展性，临床按病变部位分为头臂动脉型、胸-腹主动脉型、主-肾动脉型、混合型和肺动脉型。
根据累及病变部位不同，患者会有不同的临床表现，累及升主动脉则可能导致主动脉瓣关闭不全，主动脉瓣听诊区可闻及舒张期吹风样杂音；累及颈动脉和椎动脉可有眩晕、头痛等缺血症状，听诊可闻及动脉杂音；累及锁骨下动脉，可表现双上肢血压不对称，收缩压相差>10 mmHg，触诊单侧或双侧脉搏减弱或无脉，听诊可闻及收缩期杂音；累及胸主动脉和腹主动脉可表现为胸痛、腹痛、高血压等；累及髂动脉可表现为间歇性跛行、下肢动脉搏动减弱或消失等；累及肾动脉可导致肾血管性高血压、肾萎缩、肾功能减退等；累及肺动脉可表现为气促、咯血，肺动脉瓣区闻及收缩期杂音和第二音亢进。
但大动脉炎目前尚未发现特异性自身抗体，研究发现部分患者抗内皮细胞抗体、抗心磷脂抗体等阳性。故目前大动脉炎的诊断标准仍以临床表现及影像学为主，目前临床常用1990年美国风湿病学会制定的诊断标准：（1）发病年龄<40 岁；（2）肢体间歇性跛行；（3）一侧或双侧肱动脉搏动减弱；（4）双上肢收缩压差>10 mmHg；（5）一侧或双侧锁骨下动脉或腹主动脉闻及杂音；（6）影像学包括CTA、血管造影等：发现主动脉一级分支或上下肢近端大动脉狭窄或闭塞；病变常为局灶或节段性，且除外由动脉硬化、纤维肌发育不良或类似原因所致。
10%~50%的大动脉炎患者会累及肺动脉，大动脉炎肺动脉受累在1940年首次有文献报道，后研究发现肺动脉受累在大动脉炎患者中并不少见，且肺动脉受累可以是大动脉炎的首发或唯一表现。临床研究显示大动脉炎肺动脉受累发生率低于20%，但尸检数据显示大动脉炎肺动脉受累发生率可达到20%~83%，两者间巨大的差异提示TA-PAI的发生率被临床严重低估。
TA-PAI发生率被严重低估与其不易诊断有关，目前大动脉炎的诊断标准包括1996年改良版Ishikawa标准、1990年与2022年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR）分类标准。
根据1996年改良版Ishikawa大动脉炎诊断标准，该患者大动脉炎诊断明确，但根据最新的2022年ACR的大动脉炎分类标准，患者虽满足准入条件（诊断年龄≤60岁，影像学存在血管炎证据）且评分为3分（女性1分，2支动脉受累2分），但尚不能诊断大动脉炎，同样该患者也不满足1990年ACR分类标准。可以看出，大动脉炎现有的诊断标准对以肺动脉受累为主要表现的TA患者的诊断价值不高。
1990年与2022年ACR标准均以主动脉及分支受累表现作为诊断依据，单独PAI或以PAI为主要表现的TA患者，可能因为主动脉受累的证据不足而无法诊断。Ishikawa标准的不同之一是在次要标准中补充了“肺动脉受累”项目，TA-PAI作为主要症状合并主动脉系统受累的患者可依据此标准确诊，但单独PAI仍无法诊断。
若呆板地套用现有的大动脉炎诊断标准，将导致TA-PAI临床诊断十分困难，而影像学检查是目前TA-PAI的主要确诊手段，其中最常用的是肺动脉CTA，故结合影像学检查探索适合TA-PAI的诊断标准迫在眉睫！TA-PAI比无肺动脉受累的TA更容易出现肺动脉高压、缺血性心脏病、肺部感染等并发症，一旦出现并发症，则临床症状更重，治疗效果和预后均不佳，且大部分患者在确诊TA-PAI时已出现并发症，因此加强对早期TA-PAI的认识，做到早期发现，早期治疗，对改善患者预后有重要意义！
呼吸科、风湿免疫科、血管介入科等多学科讨论制定规范的治疗方案对大动脉炎肺动脉受累患者的预后同等重要。
大动脉炎属于系统性血管炎的一种，激素与免疫抑制剂是其治疗的基石。初诊的大动脉炎患者需足量的激素治疗，持续治疗4~8周后逐渐减量至≤5 mg/d维持，少数病情持续缓解者可考虑停用。轻中型患者可联合口服抗风湿药改善病情，对于重型患者需考虑生物制剂如IL-6受体阻滞剂托珠单抗。
目前也有专家共识认为吗替麦考酚酯可用于大动脉炎、ANCA 相关性血管炎等系统性血管炎的诱导及维持缓解治疗。国外2项观察性研究荟萃分析显示：激素联合吗替麦考酚酯治疗大动脉炎，可以使患者的临床情况得到明显改善，大陆前瞻性观察研究也显示吗替麦考酚酯治疗活动性大动脉炎的总体有效率为90%。
除了药物治疗，也有研究报道在大动脉炎伴重度肺动脉狭窄时可考虑进行有创操作（球囊扩张或者支架置入），但目前应用较少。结合本例患者，我们认为综合患者病变部位、病变范围、潜在风险及全身情况等多种因素并结合患者的意愿，BPA可能也是一种潜在治疗大动脉炎肺动脉受累的方法。
关于患者后续抗凝抗板治疗的选择，首先应评估心血管疾病和静脉血栓栓塞症的危险因素。危险因素包括男性、高龄、吸烟、肥胖、糖尿病、高血脂、激素的大量使用等。目前尚缺乏此人群抗凝抗板治疗的高质量证据，应在充分控制疾病活动下，综合心血管疾病和静脉血栓栓塞症的危险因素评估抗凝抗板治疗。参考文献（略）