胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）是2型糖尿病（T2DM）治療領域的一類新型降糖藥，近年來研究證明其不僅可顯著改善糖代謝紊亂，還具有減輕體重、降低收縮壓、改善血脂譜等降糖以外的代謝獲益；此外，心血管結局研究（CVOT）證明GLP-1RA可降低糖尿病合并心血管疾病（CVD）或高危風險患者的主要不良心血管事件（MACE）。2024年5月，具有裡程碑意義的研究——FLOW研究結果在第61屆歐洲腎髒協會（ERA）年會上重磅公布，并同步發表于《新英格蘭醫學雜志（NEJM）》[1]，該研究為GLP-1RA司美格魯肽1.0mg的腎髒獲益提供了直接的循證醫學證據。GLP-1RA類藥物超越代謝，兼具心腎保護作用，再次成為備受矚目的新型降糖藥物。
本文特邀中國醫學科學院阜外醫院吳永健教授對GLP-1RA的多重獲益證據進行回顧和梳理，解讀最新的FLOW研究資料，以期助力減輕T2DM合并CVD或慢性腎髒病（CKD）的疾病負擔，改善患者臨床結局。
專家履歷
吳永健 教授
北京協和醫學院長聘教授、博士研究所學生導師
中國醫學科學院阜外醫院心血管内科主任醫師
冠心病中心主任、結構性心髒病中心副主任、冠心病二病區病區主任
阜外醫院學術委員會委員
兼任廈門市中醫院心内科主任
北京第一康複醫院心肺康複中心主任
山東省臨沂市人民醫院心髒血管醫學中心主任
主要從事冠心病和老年瓣膜性心髒病介入治療及其相關研究
國家衛生健康委冠心病介入教育訓練基地主要負責人
中國第一代TAVR人工介入心髒瓣膜VENUS-A主要臨床研究者之一
中國老年瓣膜性心髒病研究（CHINA-DVD）牽頭人
中國醫學科學院經導管瓣膜性心髒病創新治療技術項目的首席專家
先後承擔國家自然科學基金課題4項，北京市重點課題2項、首都發展基金重點項目1項，面上項目2項，中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目1項，科技部重點攻關項目1項、參與2項
在國際著名學術期刊JACC、Circulation Research等發表100餘篇論文
教育部科學技術進步獎一等獎第一完成人
中華醫學獎二等獎第一完成人
北京市科技進步獎一等獎第一完成人
曾任中華醫學會心血管病分會青年委員會副主任委員
現任中華醫學會心血管病分會委員、動脈粥樣硬化及冠心病學組副組長
中國醫師協會心血管病分會常委、結構性心髒病學組組長
北京醫學會心血管病分會副主任委員
中國康複學會心髒介入與康複分會候任主委
世界中醫藥協會聯合會心髒康複分會主委
歐洲心髒病學會委員（FESC）
美國血管造影與介入學會委員（FSCAI）
美國心髒病學院委員（FACC）
《中華心血管病雜志》、《中國循環雜志》、《中國介入心髒病雜志》編委
首屆首都金牌好醫生、第二屆國家名醫和第三屆白求恩提名獎獲得者
多重獲益助力GLP-1RA在指南中的
地位提升
01
降糖和改善其他代謝因素
GLP-1RA能夠通過葡萄糖濃度依賴性的方式促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能抑制食欲和延緩胃排空，在降糖的同時不增加低血糖風險。自2005 年起，艾塞那肽、利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽等GLP-1RA作為新型降糖藥物陸續在國内外上市。随着研究的逐漸深入，GLP-1RA被證明能夠在強效降糖的同時，減輕體重、降低收縮壓、改善血脂異常，多重代謝獲益使其成為備受關注的降糖藥物。但在2018年以前的各大指南中糖尿病管理路徑均為降糖驅動，強調單藥血糖不達标才會考慮下一級治療，GLP-1RA僅位于二線降糖藥物的推薦地位。
心血管獲益
2015年以來，LEADER[2]、SUSTAIN 6[3]、REWIND[4]等大型的CVOT研究結果先後證明利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽等GLP-1RA具有明确的心血管獲益，可以降低T2DM合并CVD或高危風險患者的3P-MACE（心血管死亡、非緻死性心梗或非緻死性卒中的複合終點）發生風險。主要機制源自改善氧化應激、抗炎、改善血管内皮功能及血管舒縮功能、抗動脈粥樣硬化等效應。從2018年起，各大指南糖尿病管理路徑開始由降糖向個體化治療轉變，對合并心血管疾病的T2DM患者推薦使用有心血管獲益的GLP-1RA。2019年起，心血管領域的指南開始推薦T2DM合并ASCVD或高危風險的患者，獨立于血糖控制啟用有心血管獲益的GLP-1RA[5]；2022年以來，美國糖尿病協會（ADA）指南中對于合并ASCVD/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA的推薦也躍居至一線地位[6]。
03潛在腎髒獲益
除了心血管結局外，LEADER、SUSTAIN 6、REWIND等研究還探索了GLP-1RA對腎髒複合終點（如新發持續性大量蛋白尿、持續性血肌酐水準倍增、終末期腎病或需持續腎髒替代治療）發生風險的影響。其中LEADER研究事後分析發現，利拉魯肽可降低腎髒複合終點達22%[7]。SUSTAIN 6研究的事後分析證明司美格魯肽可顯著降低T2DM患者的腎髒複合事件風險達36%，并延緩eGFR下降及蛋白尿進展[3]。上述結果顯示出GLP-1RA潛在的腎髒獲益，但由于證據均來自心血管結局研究（CVOT），這些研究中将腎髒終點事件作為研究的次要終點進行分析，且人群也并非全部為CKD患者，缺乏直接的腎髒結局研究，是以GLP-1RA在糖尿病合并CKD指南中尚未列入一線用藥推薦[8]。
FLOW研究為GLP-1RA多重獲益
再添新證
FLOW研究是首個GLP-1RA司美格魯肽注射液1.0mg在糖尿病合并CKD患者中開展的腎髒結局研究，是一項雙盲、随機、安慰劑對照的III期臨床試驗，共納入3533名患者，中位随訪期為3.4年，旨在評估每周一次皮下注射的司美格魯肽在預防主要複合終點事件（包括腎衰竭、腎功能大幅度下降以及腎性死亡或心血管死亡）方面的有效性和安全性（如圖1）。
圖1：FLOW研究設計
（T2DM：2型糖尿病；HbA1c：糖化血紅蛋白；eGFR：估算腎小球濾過率; GLP-1RA：胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統；UACR：尿白蛋白肌酐比）
結果顯示，中位随訪3.4年，達成了主要研究終點：司美格魯肽組顯著降低主要腎髒事件的風險達24%，且主要終點風險降低由各組分共同驅動，腎髒和心血管事件組分均有助于風險降低（如圖2）。主要終點的亞組分析顯示，基線年齡、性别、體質指數（BMI）、病程、估算腎小球濾過率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比（UACR）、心血管病史、合并用藥等不影響司美格魯肽注射液的複合腎髒獲益[1]。
圖2：FLOW研究的主要終點[1]
（CI：置信區間；NNT：需要治療患者數; CV：心血管；eGFR：估算腎小球濾過率；HR：風險比）
同時，三個确證性次要終點全部為陽性結果：與安慰劑組相比，司美格魯肽組eGFR斜率更小，年變化率為1.16 ml/min/1.73 m2，即可降低eGFR下降速度；MACE風險和全因死亡風險顯著降低分别達18%和20%（如圖3）。此外，在整個研究中，司美格魯肽安全性與耐受性良好。
圖3：FLOW研究的三個确證性次要終點結果[1]
（CI：置信區間；NNT：需要治療患者數; CV：心血管；eGFR：估算腎小球濾過率；HR：風險比；MACE：主要不良心血管事件；ETD：預估治療差異）
與SUSTAIN 6等CVOT研究不同，FLOW研究作為腎髒結局研究，入選的患者全部為糖尿病合并CKD的患者，主要關注以腎髒結局作為硬終點事件的發生情況，研究中93%患者屬于CKD高風險或極高風險，腎功能惡化的風險高、更易發生腎衰竭和心血管事件。司美格魯肽帶來的延緩腎衰和腎功能下降、降低心血管事件和死亡風險的作用，對于改善這類患者臨床結局更有價值。此外，FLOW研究中，95%以上的患者應用了腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑，15.6%應用了鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i），研究明确證明司美格魯肽在應用上述T2DM合并CKD标準藥物的基礎上仍可降低腎髒事件、MACE和全因死亡的風險。上述結果充分展現出司美格魯肽在降低殘餘風險中的潛力，GLP-1RA有望成為糖尿病合并CKD管理的一線治療藥物之一。
在剛剛結束的2024 ADA年會上，公布了FLOW研究在使用或未使用SGLT2i的亞組中預設二次分析的結果：司美格魯肽的主要終點和确證性次要終點獲益在兩組患者無顯著差異（互動p值均＞0.05）[9]。此外，FLOW研究還有一系列預設或非預設的事後分析，探索司美格魯肽在不同基線亞組中的獲益，陸續會在2024歐洲心髒病年會（ESC）和歐洲糖尿病研究協會年會（EASD）等國際會議公布，将為司美格魯肽的腎髒獲益提供更詳細的證據支援，結果非常值得期待。
FLOW研究助力開啟心腎代謝綜合征（CKM）管理新篇章
2023年10月美國心髒協會（AHA）主席建議中提出“心血管-腎髒-代謝綜合征（CKM）的疾病概念[10]，闡述了 CVD、CKD和心血管疾病間的複雜關系和互相作用，建議對三種疾病進行早期預防和綜合幹預（圖3）。主席建議強調GLP-1RA和SGLT2i等具有多重獲益藥物在CKM管理中的重要作用，因其除了可以對血糖、肥胖等代謝異常進行綜合調節外，還可發揮改善心腎結局的作用，符合多種疾病共同管理的理念，是以成為CKM綜合管理的優選藥物。
圖4：CKM分期和管理要點[11]
司美格魯肽的FLOW研究結果證明，在T2DM合并CKD患者标準治療基礎上，能進一步降低不同基線特征患者的腎衰、心血管事件和死亡風險，延緩eGFR下降，為GLP-1RA在糖尿病患者中的腎髒獲益提供了有力的循證證據，為延緩CKD患者腎衰竭進展、降低心腎事件風險提供了新的治療選擇。對于CKM的管理，GLP-1RA已證明能改善代謝、發揮心血管保護作用，加之FLOW研究提供的直接腎髒獲益證據，将強化GLP-1RA的多重獲益在CKM的高品質管理中更加堅實的地位，助力全面改善患者預後，開啟CKM綜合管理的新篇章。
小結
GLP-1RA作為一種新型降糖藥物，可改善多重代謝危險因素，兼具心血管獲益，已成為糖尿病合并心血管疾病或高危風險患者的一線用藥推薦。FLOW研究結果提供了司美格魯肽降低糖尿病合并CKD患者心腎髒事件風險的直接獲益證據，為GLP-1RA的多重獲益再添新證據。CKM的概念強調多種疾病共同管理，兼具代謝和心、腎獲益證據的GLP-1RA等藥物是CKM管理的優選藥物。FLOW研究及其事後分析結果的公布，将強化GLP-1RA在CKM綜合管理中的地位，開啟糖尿病、CVD和CKD共同管理的新篇章。
參考文獻
[1]. Vlado Perkovic, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 May 24. Online ahead of print.
[2]. Steven P Marso, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
[3]. Steven P Marso, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.
[4]. Hertzel C Gerstein, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13; 394(10193):121-130.
[5]. Nikolaus Marx, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J, 2023 Oct 14; 44 (39): 4043-4140.
[6]. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47 (Suppl 1).
[7]. Johannes F E Mann, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839-848.
[8]. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022 Nov;102(5S):S1-S127.
[9]. Johannes F E Mann, et al. Effects of semaglutide with and without concomitant SGLT2 inhibitor use in participants with type 2 diabetes and chronic kidney disease in the FLOW trial. Nat Med. Published online June 24, 2024.
[10]. Chiadi E Ndumele, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2023 Nov 14; 148(20): 1606-1635.
[11]. Sneha Annie Sebastian，et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) syndrome: A state-of-the-art review. Curr Probl Cardiol. 2024 Feb; 49(2) : 102344.