原創 學術經緯 學術經緯 2024-06-26 08:04 上海
在我們的認知中，癌細胞是一個頑強的存在，它可以逃避免疫系統布下的天羅地網，讓免疫細胞無計可施，以便在身體某個角落慢慢發展成惡性良性腫瘤。但頑強隻是癌細胞的特性之一，它們同時也是一類非常狡猾的細胞。為了幫助自身成長和轉移，癌細胞想出了種類繁多的政策，比如癌細胞會建構一些納米微管從周圍細胞汲取線粒體用于供能。
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圖檔來源：123RF
在轉移時，癌細胞會選擇退化成更加原始的，類似幹細胞的狀态，保證定植到新地方時仍然擁有強大的生長能力。除此之外，它們也可以選擇通過變形來友善自己擠壓和通過各類組織間隙。
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而就在近期《科學》的雜志上，科學家又發現了一種全新的癌轉移方式，會幫助它們從乳腺遷徙到相距甚遠的大腦！與過往認為癌細胞需要通過突破血腦屏障才能定植在腦膜的方式不同，乳腺癌細胞可以沿着脊椎椎體血管的外表面一路往上爬到軟腦膜（leptomeningeal），進而繞過血腦屏障實作腦轉移，這也确認了癌細胞一種全新的特殊轉移方式。
研究者發現，這種方式并非癌細胞獨創而來，而可能是一種“模仿行為”。天然狀态下，我們體内的造血譜系細胞就能夠沿着椎體或者顱腦骨髓的導靜脈（emissary veins）一路遷徙到軟腦膜。導靜脈從椎體進入軟腦膜後會直接成為大腦血管系統的一部分，是以細胞并不需要突破血腦屏障，就可以與中樞神經系統連接配接起來，這也給了癌細胞學習的機會。
▲乳腺癌細胞可以借助椎體的血管進入大腦（圖檔來源：參考資料[1]）
在新研究中，研究者就挖掘出了這一奇特的癌轉移的關鍵細節。他們之是以會盯上乳腺癌，是因為乳腺癌患者有兩個特殊的點，首先患者中出現腦轉移的比例較高，其次乳腺癌患者中有些會被診斷患有軟腦膜病，他們大多數已經出現了椎體的骨轉移。
在作者眼中，這些條件聽起來未免也太過巧合了，所有椎體轉移涉及的元素居然都聚集到了一起！他們嘗試建構了一批特殊的乳腺癌模型小鼠，這些癌細胞會靶向軟腦膜遷徙，在持續的觀察中，作者發現乳腺癌細胞逐漸表達了一種特殊的蛋白——整合素α6，而在導靜脈表面擁有大量可以與整合素α6結合的粘連蛋白，這讓癌細胞可以緊密地攀附在血管上移動，并毫無阻礙地進入軟腦膜。
▲研究觀察到癌細胞在導靜脈表面移動（圖檔來源：參考資料[1]）
進入軟腦膜并不意味着轉移大功告成，癌細胞還有一個問題要解決，軟腦膜這裡營養水準太低了。既然沒有條件，癌細胞就要主動創造條件。作者對已經實作轉移的癌細胞進行了RNA測序，資料顯示癌細胞會選擇上調神經細胞粘附分子（NCAM），這種分子原本是由神經元表達的，會與巨噬細胞産生的膠質細胞系衍生神經營養因子（GDNF）連接配接，用于響應組織損傷。
但癌細胞表達NCAM可不是出于好心，它的目的就是将巨噬細胞的GDNF挪為己用。作者發現軟腦膜中的乳腺癌細胞就喜歡呆在表達GDNF的巨噬細胞旁邊，而阻斷NCAM-GDNF的聯系則可以阻止惡性良性腫瘤繼續長大。
▲乳腺癌細胞轉移到大腦的步驟示意圖（圖檔來源：參考資料[2]）
至此，乳腺癌的腦轉移之謎就被成功破解了，癌細胞表達整合素α6沿着導靜脈遷徙，表達NCAM從巨噬細胞中擷取營養。這一機制的發現也為我們帶來了更多的癌症治療靶點，同時作者推測這種沿血管表面的轉移方式不會隻存在于椎體中，一些靜脈網絡可能為癌細胞早期轉移提供了便利，尤其是從器官轉移到骨骼，這可能在新研究發現的事件之前就發生了。
參考資料：
[1] Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adh5548
[2] An unexpected corridor to brain metastasis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adq4019