适應性免疫的關鍵受體

對抗原的攝取，處理，遞呈，繼而激活T細胞，是适應性免疫的關鍵過程。T細胞對抗原的有效識别，需要首先攝取抗原，處理抗原，然後在細胞表面MHC分子上遞呈。抗原遞呈的一個關鍵步驟是：将外來Cargo運送到細胞内隔間，在那裡抗原可以被處理并裝載到MHC分子上。FcγR在抗原攝取、處理、遞呈中有重要作用。

FcγR識别IgG Fc段，進而識别Ig-IC（immune complexes，免疫複合物）。

六類FcγR（Nat Rev Immunol . 2020 Oct;20(10):633-643）

遞呈免疫複合物

1. Ig-IC結合APC表面低親和力的FcγR，
2. 激活的FcγRs交聯，導緻ITAM磷酸化和clathrin介導的FcγR：IgG-IC聚集物的内吞，随後将IgG-IC轉運到溶酶體
3. 在溶酶體内，FcγRs和内吞的抗原被蛋白酶降解，最終加載到MHCII類複合物、這個過程依賴cathepsin和HLA-DM活性
4. 黃箭頭：在交叉遞呈的過程中，通過FcγR交聯内化的非“自我”抗原，也可以傳遞到細胞質中，在那裡它們的處理類似于内源性蛋白質。由此産生的9-10-aa長肽将被納入MHCI類蛋白複合物中。

FcRn轉運抗原新生兒Fc受體(FcRn)的命名的由來：FcRn大鼠将IgG跨腸道上皮從母親轉移到後代，在人類則是将IgG跨胎盤從母親傳給後代。然而，FcRn的表達并不僅限于新生兒。在成人，FcRn在維持IgG水準和跨上皮屏障的IgG轉運中起着關鍵作用。在腸道上皮屏障處，人類FcRn可以将IgG轉運到管腔以結合同源抗原，并回收IgG-IC穿過腸道屏障，以便随後由粘膜DCs攝取。FcRn主要在内體腔（endosomal compartment），與質膜之間組成循環。在細胞内體腔的低pH情況下，FcRn與IgG以高親和力結合,之後再将IgG釋放到中性pH的細胞表面，進而避免IgG被細胞内溶酶體破壞，延長循環中IgG分子的半衰期。

1. 在腸道中，IgG抗體可以與上皮細胞基底側細胞膜上表達的FcRn結合。這些抗體将被内吞，并在内體的酸性微環境中以高親和力與FcRn結合。
2. 在上皮細胞的絨毛面（腸腔側），由于pH更偏中性，是以FcRn對IgG的親和力降低，這些IgG抗體被釋放，與可溶性蛋白抗原結合。或者（橙色箭頭），FcRn可以将單體IgGs送回組織間質(IgG回收)，這一過程可以防止酸性隔間的IgG降解，特别是在APC中。
3. 腸腔Ig-IC結合FcRn，被内吞，通過内體小泡，穿過上皮細胞。
4. 在基底側，Ig-IC被釋放，之後被APC細胞表面的FcγR識别，内吞，處理，進行抗原遞呈。

抗原遞呈和T細胞激活

1. IgG-IC介結合低親和力FcγRs，激活交聯導緻src激酶介導的ITAM磷酸化，誘導下遊特異性激酶（lyn，syk）的激活，最終導緻PI3K激活，細胞内鈣的增加和細胞的激活。在FcγRIIB的胞内是免疫抑制基序(ITIM)，相應信号會抑制細胞激活。
2. 細胞激活觸發APC内的轉錄程式，增強促炎細胞因子(如IL-6、IL-15、IL-10)的表達，以及上調膜結合的共激活分子，包括CD80和CD86。
3. MHCII-抗原肽-TCR導緻T細胞激活，再通過CD28-CD80/CD86共同刺激信号，增強T細胞激活。

FcγR變異

FcγR的各種遺傳變異會影響其與不同IgG isotypes的親和力和互相作用，與疾病和治療性抗體的臨床潛力有關。

SLE是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是皮膚和腎等各種器官受損（狼瘡腎炎），經常導緻嚴重的臨床并發症。SLE相關的易感基因包括1q23染色體上的FcγR位點(包括FcγRII和FcγRIII)。抑制性FcgRIIB中，單氨基酸多态性FcγRIIBT232最初是在日本SLE患者中發現的。這種多态性695T>C，導緻FcγRII跨膜域内的非同義替代突變Ile232Thr(I232T).FcgRIIBT232突變可能導緻未能激活抑制性FcγRs，反過來促進ICs的促發炎反應和增強自身抗體産生。除此之外，其他一些突變也被報道。

小結

FcγR家族為調節IgG包被抗原的抗原呈現提供了一個關鍵的控制點。這種控制可以在幾個階段實施，如抗原的内化、細胞内抗原的轉運，以及通過控制導緻抗原遞呈的後續信号事件。由FcγR産生的刺激或抑制信号會導緻共刺激分子和細胞因子的調節，進而進一步調節對抗原的反應。FcγR遺傳變異發現的數量越來越多，這強調了這些途徑對人類疾病的重要性。

主要參考文獻

1. Junker F, Gordon J and Qureshi O (2020) Fc Gamma Receptors and Their Role in Antigen Uptake, Presentation, and T Cell Activation.Front. Immunol. 11:1393
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