雙功能催化模式廣泛應用于有機合成中，目前已開發出具有不同反應機制的雙功能手性催化劑。經典的雙功能手性催化劑中含有多個酸堿基團，如手性磷酸、手性胺-硫脲等，通過共價鍵或非共價鍵作用可以高效地與多個底物結合，進而在更小的分子尺度内以更高的反應效率和立體選擇性實作手性調控。随着光化學不對稱催化的發展，将雙功能催化的概念和光催化領域結合，進一步開拓了雙功能催化劑在單電子反應中的應用範圍。例如，2017年，肖文精教授課題組成功開發出一類雙功能光催化劑，實作了光鎳協同催化的不對稱氧化反應，該類雙功能催化劑的特點在于将光催化劑連接配接在手性催化劑上，可以更好地促進激發态物種在分子内尺度上發生反應，進而提高反應效率。
通過國内外化學家們的共同努力，電催化不對稱合成的研究已有一些成功的案例，但是該領域目前仍面臨諸多挑戰，其中存在的一個重要問題是手性催化體系和電化學條件的不相容性。相對于傳統化學反應，許多“優勢”手性催化劑在電化學體系中較難穩定存在或者失去活性，适用于電化學合成的手性催化劑非常缺乏。是以，亟待開發新型雙功能手性催化劑，來實作不對稱電催化反應。
圖1. 雙功能催化模式及雙功能手性電催化劑的設計
近日，華中師範大學徐浩教授（點選檢視介紹）團隊成功地開發出一類新型雙功能手性電催化劑，并将其應用于4-取代酚與醛的不對稱交叉脫氫偶聯反應中。作者巧妙地将電化學redox媒介和手性二級胺通過空間上的合理組裝，合成得到一類新型雙功能手性電催化劑，能夠實作有機催化與電催化循環同步進行、互不幹擾，不僅顯著提升反應效率和立體選擇性，還極大地拓展了底物适用範圍。驗證了該類雙功能手性催化劑具有明顯的優勢，相信該設計理念将在電化學合成領域得到進一步推廣與應用。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上，博士生何勁宇和朱翠菊副研究員為共同第一作者。
首先作者以2,6-二甲基-4-苄基苯酚1a和苯丙醛2a作為标準底物，嘗試在電化學條件下實作交叉偶聯産物3aa的建構，首先嘗試傳統催化劑cat 1和cat 2, 發現OTMS取代的催化劑cat 2可以以優異的立體選擇性得到目标産物，但是反應産率較低，進一步篩選電化學媒介，發現三級胺N-甲基哌啶可以一定程度提升反應産率，是以作者考慮将三級胺接入手性催化劑是否可以進一步提升反應效率和立體選擇性，首先将N-乙基哌啶接入吡咯環C4位 (cat 3)，發現産率确實有進一步的提升，但非對映選擇性較低，繼續嘗試改造催化劑，發現将哌啶接入C2位時 (cat 4) 反應效率進一步提升，且能夠保持優異的立體選擇性，考慮C4位位阻基團會影響反應的立體選擇性，是以篩選不同矽基 (cat 5-8)，發現OTIPS作為位阻基團效果最好，進一步篩選三級胺媒介發現，不同類型和不同鍊長取代基對反應影響都較大 (cat 9-13)，最後确定cat 9作為最佳的雙功能催化劑。
圖2. 反應條件篩選
在最優反應條件下，作者考察底物的普适性，首先是對酚類底物的拓展，發現當酚對位取代苄基的苯環上帶有不同取代基時，能夠以中等到優秀的産率和優異的立體選擇性得到目标産物 (3ab-3ai)，對于不同的芳環和芳雜環都能順利得到相應産物 (3aj-3ak)，不穩定的均三甲基酚在低溫條件下也能得到目标産物 (3al)。接下來對酚環上的取代基進行篩選，對于吸電子基取代的底物，反應會經曆較活潑的醌中間體，傳統方法也無法制備，但在該電化學條件下可以順利的得到目标産物 (3am)，一系列芳環取代的酚底物也能以優異的立體選擇性得到目标産物 (3ap-3at)。
圖3. 酚類底物拓展
随後作者對醛類底物進行拓展，對于不同芳基取代的脂肪醛均能以良好的産率和優異的立體選擇性得到目标産物 (3ba-3be)，對于帶有烯烴和鹵素的底物也可以在該體系中相容 (3bf-3bg，3bj-3bk)。接下來作者也嘗試拓展一些藥物及生物活性分子衍生物，進一步展現該反應在醫藥合成中的應用前景 (3bl-3bo)。
圖4. 醛類底物拓展
為了進一步展現該産物的應用價值，作者接下來對産物3aa進行克量級實驗和轉化研究，該産物可以順利地實作克量級合成，且立體選擇性能夠保持。接下來作者嘗試将3aa和不同藥物分子羧酸實作縮合反應，利用BF3·Et2O可以實作Friedel-Crafts反應制備手性茚衍生物6，産物中的醛也可以順利地轉化為醇7和烯烴8，且仍保持優異的對映選擇性。
圖5. 克量級實驗和轉化反應
接下來作者也對該反應進行傳統氧化實驗對比，通過對比多種傳統氧化劑發現，隻有在電化學條件下可以得到最優産率和立體選擇性，進而進一步展現該反應的優勢。接下來對催化劑進行對比實驗發現，将三級胺和手性催化劑分開時，反應産率和立體選擇性都明顯降低，這一實驗進一步展現了雙功能催化劑的優勢。
圖6. 氧化劑對比實驗和催化劑對比實驗
接着作者對反應機理進行深入研究，首先是對反應中間體的研究，通過在标準反應條件下單獨電氧化酚1a可以得到對亞甲基苯醌中間體 (p-QM) 9和HFIP取代的産物10 (圖7a)，作者接着使用9和醛2a在标準反應條件下進行直接的不對稱反應 (圖7b)，所得産物的結果和電化學一緻，該結果充分說明反應經曆了醌中間體，接下來作者通過預先制備手性烯胺中間體，再将此中間體在電化學條件下和酚反應 (圖7c)，也能以高立體選擇性得到目标産物，說明該反應經曆烯胺中間體過程。作者通過對比實驗發現HFIP對該反應的效率起到極其重要的作用(圖7d)，通過核磁滴定實驗可以看出，HFIP可以很好地活化p-QM中間體(圖7e)，進一步通過KIE實驗說明該反應的決速步不是苄基C-H鍵斷裂 (圖7f)，是以推測反應曆程是酚環首先發生電氧化。接下來作者通過CV圖 (圖7g) 證明了當底物酚1a和催化劑cat 9混合時，會出現一個新的氧化峰 (Ep, oxi = 0.70 V vs. Ag/AgCl)，這進一步說明所設計的雙功能催化劑可以促進酚的電氧化過程，并進一步提高反應效率。
圖7. 機理探究和反應機理的提出
基于以上機理驗證明驗，作者提出反應可能的機理：首先雙功能催化劑cat 9在陽極發生電氧化得到相應的自由基陽離子中間體，随後和多取代酚發生SET過程，進而實作酚氧化為醌，同時cat 9和醛縮合生成手性烯胺中間體IV, 在HFIP的活化作用下，p-QM中間體和IV發生不對稱親核加成反應，水解得到最終産物。
總結
作者報道了新型的可應用于電化學不對稱合成的雙功能手性催化劑，該雙功能催化劑可以顯著提升反應的效率和立體選擇性，且能夠實作底物範圍廣、官能團相容性好、反應條件簡單等優點。通過對比實驗也進一步展現了該類催化劑的優勢。作者也對該反應進行一系列機理驗證，通過驗證明驗和1H NMR對反應機制提供依據。
該研究得到國家自然科學基金、光能利用與減污降碳教育部工程研究中心的大力支援。
Bifunctional Chiral Electrocatalysts Enable Enantioselective α-Alkylation of Aldehydes
Jin-Yu He,+ Cuiju Zhu,+ Wen-Xi Duan, Ling-Xuan Kong, Wei-Feng Qian, Na-Na Wang, Yan-Zhao Wang, Zhi-Yong Fan, Xin-Ying Qiao, and Hao Xu*
Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202401355
導師介紹
徐浩
https://www.x-mol.com/groups/Xu_Hao