*僅供醫學專業人士閱讀參考
導語
聚焦乳腺癌診療進展，專家解讀最新OFS研究與共識更新
中國乳腺癌患者的平均發病年齡較低，約60%的女性患者在确診時處于未絕經狀态，與絕經後患者相比，未絕經女性的卵巢功能活躍，持續分泌雌激素，可能加速乳腺癌細胞的增殖。卵巢功能抑制（OFS）已被廣泛應用于激素受體（HR）陽性早期乳腺癌的治療[1]。目前已公布的多項長期随訪研究資料進一步證明了OFS的長期獲益，顯示其可顯著降低絕經前早期乳腺癌患者的遠期複發風險，提高治愈率[2-5]。此外，現有研究[6，7]還顯示，在中高危絕經前早期乳腺癌患者中，使用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）+CDK4/6抑制劑+标準内分泌治療的聯合用藥方案，可進一步提升生存獲益。
基于以上新證據，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會于2024年更新了《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識》[8]（簡稱OFS共識），旨在為臨床醫生提供更精準、更完善的OFS應用指南。本文特别邀請中國科學院大學附屬惡性良性腫瘤醫院（浙江省惡性良性腫瘤醫院）鄭亞兵教授為我們回顧并解讀相關研究的關鍵内容。
共識更新内容概覽
· 更新OFS獲益人群
進一步細化用藥人群，明确化療指征HR陽性絕經前患者推薦含OFS治療方案；CDK4/6i+内分泌治療+OFS适用人群拓展到特定淋巴結陰性（LN-）人群；圍絕經期（未明确判斷絕經）參照絕經前方案行OFS。
· 更新OFS聯合方案的選擇
更新GnRHa聯合内分泌治療基礎上添加特定CDK4/6抑制劑的聯合方案，獲益人群包括：淋巴結陽性，淋巴結陰性且滿足特定高危條件［G3，G2伴Ki-67增殖指數≥20%，G2伴多基因檢測（21基因評分、Prosigna PAM50、MammaPrint、EndoPredict）高危］的患者。
· 更新GnRHa用藥時機
無論是否考慮卵巢保護，GnRHa同步化療使用均被推薦。
· 更新GnRHa長效制劑
對于需要行OFS的高危患者，新增GnRHa 3月長效劑型推薦。
· 更新絕經前激素受體陽性/HER2陰性乳腺癌患者的治療路徑
通過可視化的流程圖指導絕經前HR陽性乳腺癌全病程管理臨床決策管理路徑。
圖1 就診時絕經前（或無法明确已絕經）的HR+/HER2-早期/局部晚期浸潤性乳腺癌患者診療路徑
SOFT/TEXT研究：OFS在早期乳腺癌中的應用，13年随訪結果更新
· 研究設計
SOFT和TEXT研究是由國際乳腺癌研究組（IBCSG）上司的國際多中心研究。SOFT研究中，入組的絕經前HR陽性患者被随機配置設定至5年他莫昔芬（TAM）單藥組（TAM 20mg/d，口服）、TAM+OFS組、依西美坦+OFS組（依西美坦25mg/d，口服）；TEXT研究則将入組患者随機配置設定至5年TAM（TAM 20mg/d，口服）+OFS組或依西美坦（依西美坦25mg/d，口服）+OFS組。其中OFS可選用曲普瑞林（3.75mg/28d）、卵巢切除或卵巢放療。研究主要終點是無病生存期（DFS），次要終點包括無乳腺癌間期（BCFI）、無遠處複發間期（DRFI）以及總生存期（OS）等。兩項研究均按照既往是否接受化療進行了患者分層。
· 研究結果
2018年《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表的SOFT研究8年随訪結果[9]顯示，聯合OFS的輔助内分泌治療方案為絕經前HR陽性乳腺癌患者，特别是既往接受過輔助化療的患者帶來了顯著的生存獲益。資料顯示，OFS聯合TAM和AI（依西美坦）均能顯著降低患者的複發風險。在2021年聖安東尼奧乳腺癌研讨會（SABCS）上，Meredith Regan教授進一步彙報了SOFT研究的12年随訪資料[2]。結果顯示，OFS聯合TAM治療可使患者的12年遠處複發率降低1.4%（86.2% vs 84.8%），12年死亡率降低2.3%（89.0% vs 86.8%）。OFS聯合AI治療則使患者的12年遠處複發率降低3.0%（87.8% vs 84.8%），12年的死亡率降低2.6%（89.4% vs 86.8%）。這些資料再次表明，聯合OFS的輔助内分泌治療能夠為HR陽性早期乳腺癌患者帶來長期生存獲益。
2018年NEJM發表的SOFT 8年随訪和TEXT 9年随訪結果的聯合分析顯示[10，11]，與TAM+OFS相比，輔助依西美坦+OFS顯著改善了HR陽性早期乳腺癌絕經前患者的DFS和DRFI，但并未顯著改善OS。鑒于兩組的OS均較高，且HR陽性乳腺癌具有長期複發風險，繼續随訪對于評估治療獲益至關重要。在2022年SABCS大會上，Meredith Regan教授報告了更新的随訪結果[3]。截至2021年5月，中位随訪時間13年，共有4690例患者配置設定至TAM+OFS或依西美坦+OFS組，其中發生了953例DFS事件和473例死亡。在意向治療人群中，依西美坦+OFS組患者（n=2346）的DFS、BCFI和DRFI結局較TAM+OFS組（n=2344）持續顯著改善。12年DFS率為80.5% vs 75.9%（絕對獲益率4.6%），12年的BCFI率改善4.1%，12年的DRFI率改善1.8%。兩組的12年OS率均極佳，依西美坦+OFS組患者為90.1%，TAM+OFS組患者為89.1%。
· 臨床意義
SOFT/TEXT研究的長期随訪結果表明，聯合OFS的輔助内分泌治療在HR陽性早期乳腺癌患者中能夠帶來顯著的長期生存獲益。OFS聯合AI相較于聯合TAM，能夠顯著地降低遠處複發率和死亡率。根據研究入組人群基線特征的亞組分析結果也充分提示，有化療指征的絕經前HR陽性乳腺癌患者是聯合應用OFS的顯著獲益人群。
STO-5研究：20年随訪揭示OFS的持久效益
· 研究設計
斯德哥爾摩試驗（STO-5）是一項針對早期乳腺癌患者的長期随訪研究，《臨床惡性良性腫瘤學雜志》（JCO）于2022年7月21日報道了STO-5研究20年随訪的更新資料[4]。該研究旨在評估絕經前乳腺癌患者内分泌治療的長期獲益（中位随訪時間20年）。研究納入924例絕經前乳腺癌患者，随機配置設定至2年戈舍瑞林（3.6mg皮下注射，每28天一次）、TAM（40mg口服，每日一次）、戈舍瑞林和TAM聯合治療組或無輔助内分泌治療組（對照組）。按照淋巴結狀态進行患者分層；淋巴結陽性患者 (n=459) 予以标準化療（環磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）。2020年研究者進行了原發性惡性良性腫瘤免疫組織化學 (n=731) 和基因表達譜分析 (n=586)，并通過70個基因标記确定了基因組低風險和高風險患者。與此同時，研究者還通過Kaplan-Meier分析、多變量 Cox 比例風險回歸和多變量時變靈活參數模型評估了長期DRFI資料。中位随訪時間為20年。
· 研究結果
在584名雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者（中位年齡47歲）中，與對照組相比，戈舍瑞林、TAM以及聯合治療均顯著延長了DRFI。多變量分析顯示，戈舍瑞林、TAM和聯合治療的風險比（HR）分别為0.49、0.57和0.63。進一步分析發現，基因組低風險患者（n=305）從TAM治療中獲益顯著（HR=0.24，95% CI，0.10-0.54）；而基因組高風險患者（n=158）則從戈舍瑞林治療中獲益顯著（HR=0.24，95%CI，0.10-0.60）。此外，長期随訪結果顯示，基因組低風險患者持續受益于20年的TAM治療，而基因組高風險患者則在早期戈舍瑞林治療中取得更顯著的獲益。
· 臨床意義
STO-5研究表明，在ER陽性的絕經前患者中，輔助内分泌治療持續2年幾乎可帶來長達20年的生存獲益。無論是單獨使用OFS、TAM，還是兩者聯合使用，均能顯著提高患者的治療效果。并且根據惡性良性腫瘤基因組特征，發現不同患者對治療的反應存在顯著差異。該研究強調了根據患者的基因組特征選擇個體化治療方案的重要性，為未來的臨床實踐提供了寶貴的循證依據。
ASTRRA研究：8年随訪驗證亞洲人群中的OFS療效
· 研究設計
ASTRRA研究是一項由南韓研究者發起的開放标簽、前瞻性、随機、多中心、III期臨床試驗，旨在評估标準TAM單藥治療基礎上加入OFS（戈舍瑞林）能否進一步改善DFS，以及在新輔助或輔助化療引起閉經的患者當中，卵巢功能恢複後加用OFS能否降低疾病複發風險[12]。研究納入南韓35所醫療機構的≤45歲、I-III期、HR陽性且接受過根治性切除術和（新）輔助化療的絕經前患者。符合條件的患者被随機配置設定至兩個治療組：僅接受5年TAM（20mg/d）治療，或接受5年TAM（20mg/d）加上2年OFS治療（戈舍瑞林3.6mg/28d，每4周一次）。研究主要終點是5年DFS率，次要終點是5年OS率。
· 研究結果
中位随訪63個月時，共有1293例患者接受了随機配置設定，其中1282例符合分析條件。在這些患者中，635人配置設定到TAM+OFS組，647配置設定到TAM組。從研究入組時間開始評估，TAM+OFS組的5年DFS率為91.1%，TAM單藥組為87.5%（HR=0.69，95% CI, 0.48-0.97，P=0.033）。TAM+OFS組的5年OS率為99.4%，TAM 單藥組的5年OS率為97.8%（HR=0.31，95% CI，0.10-0.94，P=0.029），結果表明化療後仍未絕經或卵巢功能恢複的ER+乳腺癌患者在TAM基礎上增加2年的OFS治療能顯著改善DFS。
2022年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）大會上，ASTRRA研究公布了其8年随訪資料[5]。中位随訪時間106.4個月時，TAM聯合OFS組的DFS事件發生率顯著降低。從研究入組時間開始評估，TAM聯合OFS組的8年DFS率為85.4%，而TAM單藥組為80.2%（HR=0.67，95% CI，0.51-0.87），8年的DFS絕對獲益為5.2%。亞組分析進一步揭示了患者生存結局的差異：在40-45歲年齡組中，TAM聯合OFS組的8年DFS率顯著優于TAM單藥組（89.1% vs 80.1%，HR=0.5，95% CI，0.34-0.73）。TAM+OFS組在治療第8年時仍有96.5%的患者存活，目前兩組OS沒有顯著性差異，最終的OS資料仍有待更長時間的随訪來充分評估。
此外，研究還發現，TAM聯合OFS組中，遠處轉移的發生率低于TAM單藥組（8.5% vs 12.2%）。同時，TAM單藥組的子宮内膜癌發生率更高，占所有原發第二惡性良性腫瘤的23.5%，而TAM聯合OFS組的發生率為0。由于TAM具有弱雌激素效應，長期使用可能導緻一系列子宮内膜病變，甚至癌變。一項包括74280例乳腺癌患者的研究（TAM組39411例，對照組34869例）顯示[17]，接受TAM治療患者的子宮内膜癌發生率為38.8%，而未接受TAM治療的患者為19.8%，這表明TAM治療後子宮内膜癌變風險增加。ASTRRA研究進一步證明，TAM聯用OFS藥物可能可以降低TAM治療所緻的子宮内膜癌發病風險。
· 臨床意義
ASTRRA研究表明對于化療後仍處于絕經前狀态或卵巢功能恢複的患者，在标準内分泌治療基礎上加用2年OFS可顯著改善HR陽性乳腺癌患者的DFS。此外，ASTRRA研究結果還顯示，OFS聯合TAM可以降低遠處轉移的發生率和第二原發惡性良性腫瘤的發生率。總體而言，該研究結果為OFS獲益人群、最佳療程的選擇提供了新的循證依據。
總結與展望
最新的《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2024年版）》基于多項重要臨床研究，進一步明确了OFS在早期乳腺癌治療中的關鍵作用。共識的更新不僅細化了OFS的适用人群和聯合方案選擇，明确了用藥時機，還引入了新的治療路徑和長效制劑，為臨床實踐提供了更為精準的指導。
本文整理介紹了近年來在OFS治療HR陽性早期乳腺癌領域的重要研究成果，包括SOFT/TEXT、STO-5和ASTRRA研究。這些研究提供了大量證據，表明OFS聯合TAM或AI在絕經前HR陽性乳腺癌患者中具有顯著的長期生存獲益。除了這幾項研究外，不少同領域研究也取得了不少進展，圍繞這些新進展，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會于2024年更新了《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識》，為臨床醫生提供了更精準、更完善的OFS應用指南。這一更新不僅明确了OFS的适用人群和聯合方案的選擇，還引入了GnRHa長效制劑，提供了絕經前HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者的治療路徑，為臨床實踐提供了重要參考。
未來，随着更多研究的開展和資料的積累，期待進一步優化OFS應用政策，以最大限度地提高患者的生存率和生活品質。同時，個體化治療和精準醫療的發展将使我們能夠更好地根據患者基因組特征和病情特點，制定最合适的治療方案，為患者帶來更多福音。
專家簡介
鄭亞兵 教授
- 浙江省惡性良性腫瘤醫院 乳腺内科副主任 主任醫師 碩士生導師
- 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 委員
- 長江學術帶乳腺聯盟（YBCSG）副主任委員
- 中華醫學會惡性良性腫瘤學分會乳腺惡性良性腫瘤青年學組 委員
- 浙江省醫師協會乳腺惡性良性腫瘤專業委員會 常委
長按識别二維碼或點選閱讀原文精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]中國臨床惡性良性腫瘤學會乳腺癌專家委員會, 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會, 中華醫學會外科學分會乳腺外科學組. 中國年輕乳腺癌診療專家共識（2022） [J] . 中華醫學雜志, 2023, 103(6) : 387-403.
[2]Meredith M Regan, Barbara A Walley, Gini F Fleming, et al. Abstract GS2-05: Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the combined TEXT and SOFT trials. Cancer Res 15 February 2022; 82 (4_Supplement): GS2–05.
[3]O'Regan R, Zhang Y, Fleming GF, et al. Evaluation of the Breast Cancer Index in premenopausal women with early-stage HR+ breast cancer in the SOFT trial. 2022 SABCS abstract GS1-06.
[4]Johansson, A., Dar, H., van 't Veer, L. J., et al. Twenty-Year Benefit From Adjuvant Goserelin and Tamoxifen in Premenopausal Patients With Breast Cancer in a Controlled Randomized Clinical Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 40(35), 4071–4082.
[5]Soo Yeon Baek, et al. Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resumemenstruation after chemotherapy: 8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial. 2022 ASCO. 506.
[6]Johnston, S. R. D., Toi, M., O'Shaughnessy, J., et al. monarchE Committee Members (2023). Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. Oncology, 24(1), 77–90.
[7]Slamon, D., Lipatov, O., Nowecki, Z., et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. The New England journal of medicine, 390(12), 1080–1091.
[8]中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2024年版）[J].中國癌症雜志,2024,34(03):316-334.
[9]P. A. Francis, M.D, O. Pagani, M.D. et al. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer [J]. N Engl J Med. 2018 July 12; 379(2): 122–137.
[10]Pagani O, Regan MM, Fleming GF, et al. Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the combined TEXT and SOFT trials. Oral presentation at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017;
[11]Fleming G, Francis PA, Láng I, et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the SOFT trial. Oral presentation at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017;
[12]Kim, H. A., Ahn, S. H., Nam, S. J., et al. The role of the addition of ovarian suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or regain menstruation after chemotherapy (ASTRRA): study protocol for a randomized controlled trial and progress. BMC cancer, 16, 319.
[13]李羽禾, 何玥, 楊淑麗,等. 乳腺癌術後服用他莫昔芬對子宮内膜的影響研究[J]. 中國實用婦科與産科雜志, 2019, 035(008):900-904.
*本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士參考
審批編号：CN-139336 過期日期：2025-7-17* 此文僅用于向醫學人士提供科學資訊，不代表本平台觀點