鄭伏甫教授：2024 ASCO前列腺癌研究新進展（研究方向與精準診療篇）
編者按：前列腺癌是好發于老年男性的生殖系統惡性惡性良性腫瘤。篩查前列腺癌高風險人群，并根據患者特征進行精準治療，對于提高患者治愈率并改善生活品質至關重要。不久前的2024年ASCO年會上公布了多項前列腺癌的精準診療進展，《惡性良性腫瘤瞭望》特邀中山大學附屬第一醫院鄭伏甫教授對這些進展進行細緻解讀，并深入探讨前列腺癌的最新突破。本文總結了前列腺癌診療問題及方向，并分享了ASCO大會上的基因組學、液體活檢和新型靶向探索的研究進展，以飨讀者。
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前列腺癌診療的研究方向
從前列腺癌的篩查和早診而言，國内外多項團隊進行了積極探索，以尋找更準确和可行的篩查方法，進而達到更優早期幹預效果。這些研究方向包括：通過基因組學尋找與惡性良性腫瘤發展和治療反應相關的遺傳變異；通過ctDNA和cfDNA等液體活檢來監測和并評估治療反應；綜合多種治療模式（手術、放療、藥物治療等）以提高治療效果和生存率；尋找AR信号通路及前列腺癌增殖和生存相關等新型靶點，開發靶向治療政策；探索免疫檢查點抑制劑等免疫治療政策來增強患者免疫系統對前列腺癌的反應。
從前列腺癌的發展過程而言，外科醫生可能更為關注局部晚期和生化複發階段，一系列研究（EMBARK、PRESTO、ARASTEP等研究）也探索了二代抗雄藥物及放療的療效；目前而言，挽救性放療是治療生化複發患者的指南推薦意見，但尚無标準的藥物治療方案。對于寡轉移前列腺癌而言，目前也在有效系統治療的基礎上探索了局部手術方案。而對于晚期前列腺癌，包括PSMAfore研究、MANCAN2研究以及中山大學附屬第一醫院的相關研究，也在分析一線和二線治療的更優抉擇。
基因組學和精準醫學
目前對于前列腺癌患者而言，PSMA-PET在風險評估、治療決策、預後和随訪等方面均起着重要作用；尤其是PSMA-PET可應用于初期分期、術後或放療後生化複發患者的風險評估，同時近期研究也證明，PSMA-PET可優選177Lu-PSMA-617治療的獲益人群。
近期更新的美國NCCN指南2024年第3版已經明确推薦轉移性前列腺癌進行NGS基因檢測，目前發現的相關基因包括：同源重組修複缺陷基因，如ATM、BARD1、BRCA1/2、CHEK1/2等等；PI3K/AKT通路，包括PTEN、AKT1、CDKN2A、PI3CA等；惡性良性腫瘤抑制基因，如RB1、TP53、PTEN等；免疫治療靶點，如MLH1、CDK12、MSI-High等等；AR通路，如AR、SPOP等。此外，還有膀胱癌通路的FGFR2/3、腎癌中的EGFR等相關通路變異，也會出現于前列腺癌。
哪些前列腺癌患者應優先進行基因檢測，以便更好地指導治療和評估預後？目前認為，基因檢測可以預測對AR靶向治療的反應；BRCA2突變與前列腺癌風險增加有關，這些預後較差，但該突變可預測患者對PARP抑制劑和鉑類藥物的反應；BRCA1/2、CDK12和PALB2突變的患者可優先考慮PARP抑制劑治療；SPOP基因突變與雄激素受體治療的良好效果相關；PTEN、RB1、TP53等基因突變與AR治療的效果較差相關；MMR突變與免疫檢查點抑制劑的治療反應相關；cfDNA或ctDNA的檢測結果可能受到如樣本品質、惡性良性腫瘤負荷和突變頻率等的影響，需要進一步探索。
液體活檢研究
今年ASCO上公布了多項ctDNA探索。總結這些研究結果可以發現：基線ctDNA分數與PSMAfore中的預後有關，并且早期的ctDNA清除與較長的放射學無進展生存期（rPFS）相關；同時，ctDNA分數可預測177Lu-PSMA-617治療而非卡巴他賽治療的rPFS；此外，ctDNA檢測非常重要，可以篩選出大部分患者（而非全部）。未來需要進一步探索ctDNA并進行前瞻性研究，進而優化治療政策，并最終改善患者預後。
新的靶向治療探索
JNJ-6420
ASCO年會上也公布了多種新型靶點的探索性研究。其中JNJ-6420是一種首創靶向hK2（由KLK2基因編碼）的放射性配體療法，可将高能量短程α粒子發射體225Ac輸送至表達hK2的前列腺癌細胞。這項研究的結果表明，對于既往接受過≥1種的雄激素受體通路抑制劑治療的患者，JNJ-6420治療可使mCRPC住院患者出現深度且持久的緩解，但過半患者經曆了≥3級的治療相關不良事件。而雙抗ADC可以更進行更精準的治療，有望避免部分毒副作用，值得未來進一步探索。
ARV-766
另一項研究分析了ARV-766，這是一種新型、強效的口服PROTAC雄激素受體降解劑，該研究進行了1/2期劑量爬坡探索，研究結果發現，對于既往接受過NHA治療且發生疾病進展的mCRPC男性患者使用ARV-766進行治療，患者耐受性良好，并且攜帶AR LBD突變患者的潛在臨床活性較大。
塔拉妥單抗
此外，塔拉妥單抗是一種雙特異性T細胞接合劑的免疫療法，一項研究分析了塔拉妥單抗治療神經内分泌前列腺癌（NEPC）的初步資料。該研究結果發現，對于這種預後差且無标準治療方案的侵襲性前列腺癌類型，塔拉妥單抗安全性可控，并且表達DLL3的NEPC患者的抗惡性良性腫瘤活性良好。
雙相雄激素治療
雙相雄激素治療是一種新的治療方法，通過使血液中的睾酮迅速達到高于正常水準（即超生理水準）并在短期内再次達到去勢水準，完成一次激素的快速循環。這項TRANSFORMER試驗的血液标志物分析證明，ctDNA中的AR變異可能有助于識别從雙相雄激素治療中受益的患者。
CDK4/6抑制劑
既往研究表明，CDK4/6對于維持雄激素受體（AR）信号傳導、失控增殖和激素耐藥發揮關鍵作用。這項CYCLONE 2研究表明，雖然CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合治療展現了與單藥一緻的良好的安全性，但是并未顯著增加mCRPC患者rPFS，此外在研究次要終點OS方面也未有顯著改善，需要進一步探索。
聯合免疫治療
對于前列腺癌患者而言，既往的單一免疫治療獲益有限；但近期研究表明，免疫聯合治療在mCRPC患者中顯示出較高的抗惡性良性腫瘤活性。這項NEPTUNES研究分析了不同免疫聯合政策治療mCRPC患者的療效，結果表明，發炎浸潤可作為潛在的前瞻性預測生物标志物，用于分析既往接受過治療的mCRPC。盡管納武利尤單抗1 mg/kg +伊匹木單抗3 mg/kg的毒性大于納武利尤單抗3 mg/kg +伊匹木單抗1 mg/kg組，但療效更好。
鄭伏甫 教授
主任醫師 博士生導師 博士後合作導師
中山大學附屬第一醫院 泌尿外科
哈佛大學麻省總醫院通路學者
美國泌尿外科學會（AUA）國際會員
中國醫療保健國際交流促進會泌尿生殖分會委員
廣東省醫學會泌尿外科分會前列腺學組副組長
廣東省醫師協會泌尿外科分會委員
廣東省抗癌協會泌尿生殖惡性良性腫瘤專委會委員
廣東省中西醫結合學會泌尿外科分會常委
廣東省泌尿生殖協會惡性良性腫瘤分會常委
泌尿外科雜志（電子版）常務編委
中華實驗外科雜志審稿專家