文 ｜ 《中國科學報》 記者 甘曉
指導專家組組織“免疫光子學”研讨會。
惡性良性腫瘤、感染、代謝異常、自身免疫性疾病等一直是影響全球人類健康的重大公共衛生問題，而這些疾病的發生、發展無不與免疫系統相關。想要抓住免疫這個“牛鼻子”治愈這些疾病，離不開基礎研究的深刻洞察。
針對過去免疫學理論存在的不足，中國科學家首創提出“區域免疫”概念。自2014年準許立項起，他們在國家自然科學基金重大研究計劃“組織器官區域免疫特性與疾病”（以下簡稱該重大研究計劃）的支援下，圍繞這一新概念開展深入研究。該重大研究計劃指導專家組組長為大陸知名免疫學家、中國工程院院士曹雪濤。
近期，該重大研究計劃完成結束評估。“在長達8年的研究中，我們拓展了組織器官區域免疫特性及其調控網絡的創新研究，并在此基礎上發現了免疫治療新靶點，提出了疾病防治新政策。”該重大研究計劃指導專家組副組長、中國科學技術大學生命科學與醫學部教授、中國工程院院士田志剛接受《中國科學報》采訪時說。
在“區域免疫”新概念指引下，中國科學家重塑免疫學“版圖”，開啟疾病防治新視角。
原創新概念
“‘區域免疫’的‘區域’有對應的英文單詞嗎？”“國際上還沒有一個英文詞彙可以和這個概念畫等号。”時間回到2012年4月，田志剛代表指導專家組參加當年國家自然科學基金重大研究計劃的預立項答辯會，這段與評委的對話至今讓他記憶猶新，也令所有參與該重大研究計劃的專家深感自豪。
“區域免疫”這一原創概念的背後，是中國科學家對人民健康重大需求的深刻把握，以及對免疫學前沿的創新洞察。
淋巴細胞是免疫系統的關鍵組成部分，可以在骨髓、胸腺、淋巴結、脾髒等不同的組織和器官之間遷移與定居，進而形成一種循環機制，使其能夠周遊全身，尋找并響應各種病原體的出現——這便是經典的“淋巴細胞再循環”理論。
一直以來，“淋巴細胞再循環”理論在免疫學家心中的地位同分子生物學的“中心法則”一樣重要。然而，随着對免疫系統了解的深入，基于免疫學經典理論指導疾病診治的局限性開始顯現。田志剛指出：“它集中關注‘專職’免疫器官，卻忽視了肝髒、肺、腸道等疾病高發的組織器官，而這些恰恰是免疫應答最活躍的前線器官。”
科學家相信，這些“非專職”免疫器官不僅具有自身特異的免疫細胞組成和獨特的免疫學特性，還可以與其他免疫組織互相作用，對疾病的發生和發展起到至關重要的作用。
早在2008年，田志剛帶領的科研團隊就注意到肝髒複雜且獨特的免疫學特點。他們與國際合作者在《肝髒病學》發表了一篇具有劃時代意義的論文，提出“肝髒不僅僅是代謝中心，更是免疫活動的關鍵場所”這一論斷。這項工作既是對肝髒經典功能的挑戰，也激發全球科學家對“非專職”免疫器官特性與疾病的關系進行深入思考。
2012年2月15日，中國免疫學會常務理事會召開“免疫學發展戰略”研讨會，免疫學遇到的前述挑戰成為熱議話題。專家一緻認為，要将視野拓寬到“非專職”免疫器官上，并決定将它們發揮的作用稱為“區域免疫”。
此後，基于多輪學術研讨會的充分讨論，加之吸納全球專家的意見，科學家向國家自然科學基金委員會提出重大研究計劃申請，并于2014年底順利立項。
科學家将“區域免疫”概念的意義總結為“三前”。第一是“疾病前沿”。“疾病在哪個器官中發生，免疫學的研究就應該聚焦哪個器官，這意味着我們對疾病的認識一下子到了前沿。”田志剛解釋說，過去以“專職”免疫器官的資料推斷疾病發生器官病理變化的做法存在較大偏差。
第二，回到免疫學的“前哨陣地”。從胚胎發育過程來看，起源于中胚層的骨髓、胸腺、淋巴結、脾髒等專職免疫器官為機體内封閉系統，不與外環境直接接觸；起源于内外胚層的呼吸、消化、神經、皮膚等“非專職”免疫器官為機體對外開放系統，與外環境直接接觸，是免疫應答最活躍、最頻繁的區域。
第三，“區域免疫”概念還有望促進免疫學理論的更新和完善，成為免疫學理論的“前導”。
“頂天”又“立地”
做“頂天”“立地”的基礎科學研究，是科學家的共同追求。這要求他們既要在理論上取得新突破，也要解決臨床中的實際問題。
令人欣慰的是，8年耕耘，中國免疫學家實作了這個願景。
在“頂天”方面，科學家通過一系列科學實驗，為“區域免疫”概念提供了堅實的資料支援。這些實驗的結果不僅驗證了“區域免疫”的真實性和有效性，而且在多個次元補充和完善了傳統免疫學理論架構，改寫了經典教科書。
田志剛介紹，以肝髒區域免疫為例，在該重大研究計劃支援下，科學家驗證了肝髒發揮了免疫器官的作用，揭示了肝髒與脾髒、腸道、肺等其他器官之間複雜的免疫互動網絡，并發現了肝髒中全新的免疫細胞群體。
“免疫學上，新發現的免疫細胞總是被視為‘皇冠上的明珠’。”田志剛表示，“我們在該重大研究計劃支援下識别并解析了全新免疫細胞，不僅填補了免疫學領域的空白，還為了解肝髒免疫機制乃至整個免疫系統的工作原理提供了新視角。”
科學家還揭示了肝髒免疫耐受新機制，并大力推動一系列基礎研究的新進展轉化為精準醫療政策。
肝癌細胞會利用肝髒固有的免疫耐受的特性，通過誘導額外的免疫抑制機制，逃避免疫系統的識别和清除，得以生長和擴散。
在該重大研究計劃支援下，科學家們還發現新的細胞亞群“CD49a+NK細胞”及其在肝髒免疫穩态中的作用機制。田志剛介紹：“在暴發性病毒性肝炎模型中，這些細胞如同‘裁判員’，可防止全身T細胞過度激活，避免肝損傷和肝衰竭的發生。”科研團隊據此開發了針對CD49a+NK細胞的抗體藥物，旨在通過調節其功能，恢複肝髒的正常免疫監視能力，抑制惡性良性腫瘤生長。
在此基礎上，科研成果快速向臨床應用轉化。在2022年至2023年的一年内，3種基于CD49a+NK細胞的有關TIGIT家族靶點的創新藥物獲批進入中國和美國的臨床試驗，實作了從基礎研究到臨床應用的成功跨越。
此外，該重大研究計劃支援的多項科研成果實作技術轉讓或進入臨床試驗。比如，抗乙型肝炎病毒的模拟抗原疫苗進入III期臨床試驗，開發“人外周血NK細胞體外擴增試劑盒”産品并開展非注冊臨床試驗研究，研發出大陸首個新冠病毒治療性中和抗體藥物，開展托珠單抗治療視神經脊髓炎的多中心臨床試驗，開展治療耐多藥肺結核病的臨床研究等。
“揭榜挂帥”聯合攻關
在指導專家組看來，該重大研究計劃在管理方面積累了許多經驗，為實作科學目标提供了基礎保障，對于其他大型科研項目具有借鑒意義。
該重大研究計劃自啟動之初便注重頂層設計，确立了明确的戰略目标和研究方向，確定研究工作的前瞻性和系統性。
具體做法是，指導專家組通過認真調研，識别國内在特定領域具有潛力的科研團隊，主動邀請他們參與。“這種類似‘定點制作’或‘揭榜挂帥’的方式，確定了我們能夠吸引到最合适的科研力量。”田志剛說。
該重大研究計劃實施早期，專注單細胞組學研究的北京大學生命科學學院教授張澤民就是通過這樣的方式特邀加入的。
在張澤民帶領下，該重大研究計劃成立了“單細胞組學聯合攻關小組”，會集了北京大學、清華大學和浙江大學的專家，共同攻克單細胞技術難題，取得了重要學術成果。因為這些成果廣受學術界認可，張澤民于2023年當選為中國科學院院士。
指導專家組認為，“主動出擊”不僅帶來了技術創新，而且促進了多學科交叉合作，推動了重大科研成果産出。
同時，指導專家組高度重視項目組之間的交流，抓好年度交流會和專題研讨會這兩個關鍵環節。年度交流會上，承擔科研項目的負責人分享研究内容，指導專家組進行現場點評，以總體把握未來研究方向及促進研究項目進展。同時，年度交流會還特别邀請2至3位非免疫學領域的專家作大會報告，鼓勵學者積極開展學科交叉研究。
專題研讨會則深入讨論特定領域的核心問題，強化目标導向。該重大研究計劃實施期間，曾組織召開過聚焦肝髒、腸道或肺的區域免疫研讨會，還以“免疫光子學”這類先進技術為主題舉辦教育訓練班。
“這些會議推動了研究成果的深化，為實作原始創新搭建了高效平台。”田志剛強調。
此外，指導專家組還通過組織、參加國際免疫學大會、美國免疫學大會、冷泉港亞洲會議等國際會議，擴大中國免疫學研究的國際影響力。
面向未來，免疫預防和免疫治療正在改變全球生物醫藥格局，成為重大疾病源頭防治的重要手段。
指導專家組一緻認為，領域内專家學者應立足區域免疫研究的中國優勢，建立組織器官區域免疫理論新體系和新技術，創新多學科交叉研究新範式，促進基礎研究和臨床轉化緊密結合，服務健康中國戰略。