前言
靜脈系統侵犯是局部晚期腎細胞癌（RCC）的臨床特點之一，對于局限性腎癌癌栓患者，腎根治性切除聯合癌栓取出術是首選的治療方式。然而，即便采用開放手術，在切除癌栓及重建下腔靜脈的過程中，仍可能出現大出血、肺栓塞等嚴重并發症。有研究表明，腎癌伴靜脈癌栓患者圍手術期死亡率為5%-15%1，且癌栓分級越高，圍手術期并發症風險越高。是以，術前進行新輔助治療以降低癌栓高度和分級，對于減少圍手術期風險具有重要意義。中國人民解放軍總醫院張旭院士、馬鑫教授及顧良友教授團隊牽頭開展的特瑞普利單抗聯合阿昔替尼新輔助治療腎癌伴下腔靜脈癌栓的NEOTAX研究入選2024年ESMO年會，以壁報形式公布成果2。值此契機，醫脈通特邀該研究第一作者顧良友教授分享腎癌靶免聯合治療的前沿進展，并探讨本次NEOTAX研究結果對局部進展期腎癌治療格局的影響。
研究背景
術前降低下腔靜脈癌栓（IVC-TT）分級可減少RCC的手術并發症發生率和死亡率。RENOTORCH研究是一項Ⅲ期臨床試驗，評估了特瑞普利單抗聯合阿昔替尼對比舒尼替尼治療轉移性RCC的療效，研究結果顯示特瑞普利單抗聯合阿昔替尼治療組與舒尼替尼單藥治療組無進展生存期（PFS）分别為18.0個月和9.8個月。相比于舒尼替尼單藥治療，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼聯合治療顯著降低了35%的疾病進展或死亡風險（HR 0.65，95% CI 0.49-0.86；P=0.0028），其中聯合用藥組客觀緩解率為56.7%，舒尼替尼組為30.8%。本項Ⅱ期研究（NEOTAX）評估了特瑞普利單抗聯合阿昔替尼新輔助治療RCC伴IVC-TT患者的療效和安全性（ChiCTR2000030405）。
研究方法
共納入29例腎透明細胞癌（ccRCC）伴Ⅱ-Ⅳ級IVC-TT（cT3b/c）、cN0/1、cM0/1、拟行根治性腎切除術聯合下腔靜脈癌栓取出術的患者。特瑞普利單抗的推薦劑量為240mg每3周一次，持續4個周期。阿昔替尼劑量為5mg，每日兩次（圖1）。主要研究終點為IVC-TT降級率。次要研究終點包括手術政策和癌栓高度變化百分比、緩解率、手術并發症發生率、PFS、安全性以及生物标志物分析。此次資料分析截止日期為2024年2月1日。
圖1 研究設計
研究結果
● 基線特征
2020年3月至2023年10月，共納入29例患者，其中25例接受研究治療并納入分析。患者的中位年齡為58歲（IQR：51.5-67.5歲），大多數為男性（n=19，76.0%）。10例（40.0%）患者伴有淋巴結轉移，5例（25.0%）患者伴有遠處轉移。分别有9例（36.0%）、7例（28.0%）、9例（36.0%）患者的癌栓Mayo分級為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級（表1）。
表1 患者基線特征
● 療效
治療12周後，44.0%（11/25）的患者癌栓降級（2例患者由Ⅳ級降至Ⅲ級，1例由Ⅳ級降至Ⅱ級，1例由Ⅳ級降至Ⅰ級，5例由Ⅲ級降至Ⅱ級，2例由Ⅱ級降至Ⅰ級）（圖2A）。24/25（96.0%）的患者癌栓高度有不同程度的減少（範圍：5-79%），癌栓高度變化的中位數為-2.3cm（範圍：-7.1至1.1cm）（圖2B）。
圖2A 癌栓降級情況
圖2B 癌栓高度變化
61.9%（13/21）的患者改變了手術政策。術後并發症發生率為57.1%（12/21）（表2）。
表2 圍術期結果
● 随訪
9例（36.0%）患者出現惡性良性腫瘤進展，其中7例在術後進展（圖2C）。1年和2年PFS率分别為89.1%（95% CI：62.7-97.2）和54.8%（95% CI：27.5-75.6）（圖2D）。
圖2C
圖2D
● 安全性
所有（100.0%）患者均發生與治療相關的不良事件（TRAEs），且大多為1級或2級。7例（28.0%）患者發生3級TRAEs，主要為高血壓（8.0%）和蛋白尿（8.0%）。
● 轉化分析
無應答者的活檢樣本顯示細胞毒性T浸潤增加，但這些細胞主要為PD-1陽性。應答者的活檢樣本中輔助T細胞減少，然而調節性T細胞亞型保持不變。在癌栓的手術樣本中，無應答者CD8T_01_GZMK_CXCR4亞群T細胞增加。
研究結論
NEOTAX II期研究首次為特瑞普利單抗聯合阿昔替尼可使相當一部分患者的IVC-TT降級進而縮小手術範圍的療效結果提供了研究證據。
目前研究進展順利，總體而言，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼作為腎癌伴靜脈癌栓患者的新輔助治療，展現了卓越的療效和良好的安全性，為患者帶來顯著的獲益。
專家點評
顧良友 教授
中國人民解放軍總醫院
- 中國人民解放軍總醫院泌尿外科醫學部副主任醫師、副教授、碩士生導師
- 中華醫學會泌尿外科分會臨床研究辦公室秘書
- 北京醫學會泌尿外科分會基礎與轉化醫學學組委員
- 入選2023年北京市科技新星計劃
- 主持國家自然科學基金2項、院自主創新項目1項，作為課題骨幹參與國家重點研發計劃項目、首都衛生發展科研專項重點項目等
- 以第一/通訊作者于Innovation、Eur Urol、Cancer Treat Rev、J Urol、BJUI等發表論文33篇
- 研究成果多次入選ESMO、EAU、SIU、UAA等國際會議
- 《BMC Urology》、《Frontiers in Oncology》編委，《Cancer Letters》、《Surgery》等審稿人
- 獲中華醫學科技獎一等獎1項，解放軍總醫院醫療成果一等獎、科技進步二等獎各1項
醫脈通：腎癌的藥物治療模式經曆了多個時代的變遷，如今已進入到靶免聯合時代，國際上已經發展出多種藥物組合方案。作為NEOTAX研究牽頭人之一，請您談一談選擇特瑞普利單抗聯合阿昔替尼方案出于哪些考量？
顧良友教授