編者按
在2024年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會的基礎科學與轉化研究專場上，研究人員展示了關于胰腺癌驅動基因突變以及患者預後反應預測的最新研究成果。研究表明，驅動基因突變的多樣性在健康胰腺組織與惡性良性腫瘤組織中存在顯著差異，這些差異可能在胰腺癌的形成和進展過程中發揮了關鍵作用，也為胰腺癌的個性化治療提供了重要依據。西班牙巴塞羅那Vall d'Hebron醫院的Francisco Martínez-Jiménez博士對主要研究發現進行解讀，并探讨了其在臨床應用中的重要意義。
驅動基因突變揭示胰腺癌發生機制的多樣性
在2024年ESMO年會上，來自英國、荷蘭及西班牙的研究團隊通過對健康胰腺組織與惡性良性腫瘤組織的深入分析[1]，揭示了驅動基因突變在兩者之間的顯著差異。該研究對118例健康供體的181個胰腺樣本和4例胰腺導管腺癌（PDAC）患者的62個惡性良性腫瘤組織樣本進行了全面分析，采用雷射捕獲顯微切割、全外顯子測序和NanoSeq等技術，系統性揭示了樣本體細胞的突變特征。
研究結果顯示，健康胰腺組織中的突變負荷顯著低于惡性良性腫瘤組織。在健康供體中，僅有0.81%至3.6%的細胞攜帶驅動基因突變，主要涉及APC和PRSS1等。而在未經治療的PDAC患者中，高達45%至64%的細胞攜帶驅動基因突變，突變基因主要集中在KRAS和TP53上（見圖1）。此外，在9例供體的16個樣本中，研究人員還發現了帶有KRAS驅動基因突變的偶發性癌前病變。
本研究對胰腺癌不同組織樣本的體細胞突變譜進行分析，有助于揭示癌症發生的早期分子事件及其演變過程。未來将深入研究這些驅動基因突變與其他環境因素之間的互相作用機制，将有助于識别胰腺癌的高危人群，進而促進癌症的早期診斷和預防政策的制定。此外，這項研究對精準醫學的發展具有重要的啟示意義，能夠推動胰腺癌個性化治療的進一步進展，為患者提供更有效的治療方案。通過整合分子生物學與臨床資料，未來有望實作更加精确的風險評估和治療選擇。
圖1. NanoSeq技術揭示了健康胰腺組織中的驅動基因圖譜
預測胰腺癌患者治療反應的功能模型
在另一項研究中，研究人員通過将分子變量與臨床變量整合進患者來源的類器官（PDO）功能篩查，顯著提高了對胰腺癌患者特異性治療反應的預測能力[2]。研究團隊共收集了70例胰腺癌患者和85例結直腸癌患者的155個PDO樣本，模拟臨床治療中的藥物反應，以評估每個PDO對不同治療方案的反應情況。這種方法使研究者能夠更準确地預測患者在真實治療環境中的反應，進而為個性化治療提供更加可靠的依據。
基于這些資料，研究人員開發了一種前瞻性的患者反應預測模型，該模型結合生物化學終點檢測結果與多模态分析，對PDO的治療反應進行了綜合評估。研究結果顯示，該模型能夠有效預測擁有完整臨床結局資料的患者的整體治療反應和無進展生存期（PFS）。進一步分析表明，當将治療線數、疾病類型等分子及臨床變量納入預測模型後，預測的準确性得到了顯著提升，控制臨床和分子變量後，PDO功能篩查的結果的預測值得到了增強（HR：4.36; P=0.0027; 95%CI：1.66~11.41）。這一發現強調了患者特異性檢測在精準治療中的潛在作用。
本研究不僅揭示了PDO功能篩查在治療反應預測中的潛力，還為未來個性化治療的開發提供了新的思路和工具。通過準确預測患者的特異性反應，臨床醫生能夠更精準地選擇最适合的治療方案，進而顯著提高患者的生存預後。這一進展将推動精準醫學在胰腺癌治療中的應用，助力更有效的臨床決策，并為個性化治療政策的制定奠定了重要基礎。
臨床意義與未來展望
“兩項研究強調了驅動基因突變的多樣性，臨床變量以及分子因素對惡性良性腫瘤發展和患者預後的重要影響，”來自西班牙巴塞羅那Vall d'Hebron醫院的Francisco Martínez-Jiménez博士指出，“在PDAC中，KRAS和TP53是最常見的驅動基因突變，主要出現在癌前病變（如胰腺上皮内瘤變）和其他惡性病變中。相較之下，健康胰腺組織中雖然也可能出現其他基因的突變，但這些突變通常隻在小範圍内被選擇（即“正向選擇”），意味着攜帶突變的細胞在局部組織中可能更具生長優勢，但并不足以促使它們最終演變為癌細胞。這一現象表明，KRAS和TP53具有獨特的“轉化潛力”，而其他在健康胰腺中經曆正向選擇的基因突變可能缺乏引發癌變的能力。”
研究人員指出，盡管驅動基因突變是癌症發生的重要條件，但僅憑這些突變往往不足以單獨引發癌變。這一發現表明，其他環境因素在胰腺癌的選擇與轉化過程中發揮着至關重要的作用，例如慢性發炎、微環境變化或外部緻癌因素的長期暴露等。是以，癌症的發生并不是單一因素的結果，而是多種複雜内外部因素互相作用的結果。這項研究不僅深化了我們對胰腺癌早期發生機制的了解，還為個性化治療政策的開發提供了新的視角和基礎，有助于識别潛在的幹預靶點和高危人群，進而推動精準醫學在胰腺癌治療中的應用。
以上研究，不僅深化了我們對胰腺癌驅動基因的了解，還揭示了其在患者治療反應和生存預後預測中的重要價值。通過将分子生物學與臨床資料相結合，我們能夠更準确地預測患者的個體化治療效果，為胰腺癌的個性化治療政策提供了新的科學依據。未來，随着更多研究的不斷深入，我們将進一步解析胰腺癌驅動基因的作用機制，并推動精準醫學在胰腺癌治療中的應用。研究人員不僅有望在早期診斷、治療靶點發現以及預後評估等方面取得突破，還将顯著改善患者的生存預後，推動胰腺癌精準醫學的發展。
參考文獻：
1.Nicola PA, et al. The somatic mutation landscape of the normal and malignant pancreas. ESMO Congress 2024, Abstract 1O.
2.Gryspeert A-R, et al. Multivariate analysis of functional organoid assays predicts patient responses in the clinic for colorectal and pancreatic cancer. ESMO Congress 2024, Abstract 10P.
來源：惡性良性腫瘤瞭望消化時訊