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慢性丁型肝炎(CHD)是病毒性肝炎中最為嚴重的一種。合并感染丁型肝炎 (HDV) 的患者罹患肝硬化和肝功能失代償等相關并發症的風險較高。從代償期 (cACLD) 進展為失代償期晚期慢性肝病 (dACLD) 是一個關鍵事件，因為一旦發生失代償，死亡風險就會大幅上升。參照目前的 Baveno VII 共識标準，失代償被定義為出現明顯的腹水、肝性腦病 (HE) 或靜脈曲張出血。除了治療肝硬化并發症外，治療潛在疾病對于最終改善肝功能和解決肝硬化并發症至關重要,臨床現實中也需要針對進展為 dACLD 的患者的特定治療方案。
在先天性心髒病 (CHD) 領域，歐洲藥品管理局首次有條件準許布列韋肽 (BLV)，現在已全面準許。BLV是一種丁型肝炎病毒進入抑制劑，可阻斷牛磺膽酸鈉共轉運多肽（膽汁酸吸收的主要轉運蛋白），這是丁型肝炎病毒和乙型肝炎病毒進入所必需的。臨床試驗表明，BLV可導緻病毒和生化應答，但是根據研究納入标準，BLV的準許僅限于cACLD患者，這使得最脆弱的dACLD 患者群體沒有抗病毒治療的選擇。
近期，德國漢諾威醫學院的Katja Deterding教授團隊Hepatology發表了《Safety and efficacy of off-label bulevirtide monotherapy in patients with HDV with decompensated Child-B cirrhosis—A real-world case series》，顯示在特定病例中，盡管存在肝功能失代償，BLV治療可能安全有效。研究旨在提供更多關于dACLD 患者使用BLV的現實世界經驗。
01
研究方法
我們與德國、奧地利和意大利中心合作，收集了因CHD而患有失代償性肝病的患者的匿名回顧性資料。鑒于匿名和回顧性資料收集，無需書面知情同意。我們納入了接受 BLV單藥治療的患者，每日劑量為2毫克，皮下注射。根據Baveno VII共識，失代償的定義是嚴重的腹水、HE或靜脈曲張出血。
02
研究結果
回顧性分析包括19名肝硬化Child-Pugh B級且有肝功能失代償臨床症狀的患者。12名 (63%) 患者出現腹水（n=5例1級，n= 6例2級，n= 1例3級）。15名(79%)患者的白蛋白水準低于35 g/L，5名(26%)患者的INR高于1.5，9名(47%)患者的膽紅素水準高于 34 μmol/L。所有患者的血小闆計數（門脈高壓的替代名額）均下降。中位觀察期為41周（16–104，IQR：26–75）。除了一名在第16周需要早期肝移植的患者外，所有患者均完成了至少24周的治療。
在整個觀察期内（圖1），14名患者(74%)在中位治療時間17周 (IQR: 16–32) 後獲得了病毒學應答。3名患者(16%)出現部分應答，2名患者(11%)病毒學無應答。在有病毒學應答的患者中，4例患者HDV-RNA複發。同時伴有2例 ALT 輕微升高，1例患者ALT顯著升高(ALT>3 ULN)。在升高之後，2例患者的HDV-RNA水準下降，而另一例患者則保持升高。14名患者(74%)在治療中位數13周 (IQR：9–16) 後出現生化應答，ALT恢複正常。
圖1. 19 名患者的病毒學和ALT名額，病毒學應答 (A、B) 和部分/無應答 (C、D)
當将基線時的Child-Pugh和MELD評分中位數與每位患者最近治療周進行比較時，發現評分穩定。當分析肝功能的個體變化時，在某些情況下，肝功能下降，随後MELD（圖 2A）和膽紅素（圖 2B）上升，最終導緻肝移植。白蛋白水準的改善尤其明顯（n = 6），3例患者顯著下降超過1 g/L（圖2C）。10名患者測量到血小闆計數上升，4名患者血小闆計數顯著增加>10,000/μL，這通過至少2次連續測量證明，可作為門脈高壓改善的替代名額（圖 2D）。
圖2. (A) MELD、(B) 膽紅素、(C) 白蛋白和 (D) 血小闆計數的縱向發展
不良事件包括 3 名患者出現腹水，其中2名患者已出現病毒學反應。這些病例中均未出現 ALT正常化。腹水的發展與MELD評分升高有關，進而導緻需要肝移植 (n = 1)。另一例患者有HCC，這是失代償的另一個風險因素。總共有3名患者需要肝移植，盡管 HDV-RNA 水準降低 (n = 3) 和 ALT 改善 (n = 2)，但肝功能下降且腹水惡化。BLV治療在肝移植時終止。在BLV治療期間，2名患者出現 ALT 升高，ALT升高 >3 ULN。這些升高具有自限性。其中一名患者的ALT升高伴有 HDV-RNA升高>1 log和腹水發生，而另一名患者表現出穩定的病毒學應答。在治療期間，1名患者出現急腹症，需要手術治療，随後因疝氣嵌頓而失代償；一名患者死于其他原因。
03
研究結論
這份關于BLV在失代償性HDV肝硬化患者中超說明書治療的報告顯示，病毒學和生化應答率與代償性肝病相似。肝功能和門脈高壓名額有顯著改善。然而，并非所有患者都出現了這種改善。需要進行對照試驗來确認BLV在失代償性 HDV 肝硬化中的安全性和有效性。
思 考
本研究報告了19名使用BLV治療的失代償HDV肝硬化患者的真實經驗。根據我們的結果，在這一脆弱人群中使用BLV似乎與代償性患者的病毒學和生化應答率相似。然而，并非所有患者都出現了臨床改善，一些患者經曆了進一步的失代償，包括三名患者需要肝移植。BLV可能通過降低進一步失代償和/或肝移植中HBV/HDV再感染的風險，對移植等候名單産生有益影響。重要的是，由于失代償HDV肝硬化患者接受BLV治療後的臨床反應存在差異，是以需要密切監測。目前尚不推薦在失代償性肝病中使用BLV。是以，迫切需要進行對照試驗。
文獻索引：Hepatology. 2024 Sep 1;80(3):664-673. doi: 10.1097/HEP.0000000000000847. Epub 2024 Mar 13.
來源：肝膽相照平台