彌漫性内在腦橋膠質瘤(Diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG)由于其侵襲性和有限的治療選擇，在兒科神經惡性良性腫瘤學中提出了重大挑戰。DIPG患者通常影響5-10歲的兒童，預後較差，中位生存期不到1年。針對DIPG的分子機理目前還缺乏全面的分析，這是一個關鍵的障礙。盡管科學進步，但治療選擇有限，預後仍然很差，特别是對兒科患者。DIPG異質性的複雜性決定了在治療幹預中需要采取細緻入微的方法。臨床試驗探索聯合放療，化療和新藥物，包括抗血管生成藥物和免疫療法。TP53、PDGFRA和ACVR1中常見的基因組改變被認為是潛在的治療靶點，臨床試驗正在研究以免疫刺激方法為重點的基因治療，以解決DIPG的浸潤性。
彌漫性内在橋腦膠質瘤（DIPG）是彌漫性中線膠質瘤（DMG）的一個亞型，屬于進階别惡性良性腫瘤，主要發生在腦橋。DIPG的發病率為每10萬人中1.78例，美國每年約有300例确診病例。盡管發病率較低，但膠質瘤包括DIPG仍然是19歲以下兒童癌症相關死亡的主要原因。DIPG約占所有兒童進階别膠質瘤（HGG）的近一半，通常影響6至8歲的兒童。其中位生存期不足一年，五年整體生存率低于1%。盡管近年來在分子層面的了解有所進展，但DIPG的預後仍然沒有改善。
近日，Afshin Salehi 團隊在 Cancer Letters 發表了題 Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG): A review of current and emerging treatment strategies 的綜述，該文探讨了DIPG的遺傳機制，并回顧了臨床試驗、臨床前研究和新興的治療靶點。多種DIPG的治療政策已在臨床前研究中進行調查，其中一些顯示出希望，并已被進一步轉化為正在進行的臨床試驗。綜述總結道：針對細胞内在變化、微環境并增強免疫系統的多方面治療方法可能是根除DIPG的必要手段。
文章首先從基因角度讨論了DIPG群組蛋白3（H3）賴氨酸27（K27）改變型惡性良性腫瘤背後遺傳驅動因素的同質性：大多數發生在中線的進階别膠質瘤與H3 K27M突變相關，這種突變發生在H3.1或H3.3組蛋白上，或通過EZHIP基因。
H3.1 K27M突變是由HIST1H3B基因突變引起，而H3.3 K27M突變則由H3F3A基因突變引起。H3.3 K27M突變在三分之二的DIPG和非腦幹小兒進階别膠質瘤中發現，而H3.1 K27M惡性良性腫瘤主要位于腦橋。在腦橋中，H3.3 K27M突變常與TP53或PPM1D突變相關，而H3.1 K27M惡性良性腫瘤則通常有ACVR1突變。
在丘腦中，H3.3 K27M突變與TP53或FGFR突變相關，這兩種突變占該部位進階别膠質瘤的60%以上。相比之下，帶有H3.3 G34 R/V突變的惡性良性腫瘤主要出現在大腦半球，被歸類為"彌漫性半球膠質瘤，H3 G34-突變"。這些惡性良性腫瘤與TP53和ATRX突變共同分離，是唯一具有高頻MGMT啟動子甲基化的小兒膠質瘤。ATRX突變在DIPG中較為罕見，但一旦出現，它與惡性良性腫瘤生長減緩和生存率提高有關，這可能解釋了ATRX突變在老年患者中較為常見的原因。H3 K27M突變通常在幼兒中确診，而H3.3 G34 R/V突變更常見于青少年和年輕成人。
EZH2作為PRC2複合體的一種甲基轉移酶，其失調與多種癌症相關，包括DMG。EZH2通過在H3的K27位點進行甲基化來引發轉錄沉默。抑制PRC2減少了H3的總甲基化，并促進細胞分化和增殖。值得注意的是，K27M突變會作為"分子毒素"抑制EZH2的催化活性。盡管EZH2在DMG中的确切作用仍然不明确，但最近的研究表明，EZH2可能在這些膠質瘤中起到惡性良性腫瘤抑制作用。
除了組蛋白突變外，DIPG還表現出常見的癌症信号通路改變，最顯著的是PDGFRA的基因擴增或突變，以及p53功能喪失。PDGFRA存在于32%的DIPG中，并在Ras-PI3K-Akt信号通路中發揮重要作用，該通路在69%的DIPG中活躍。PDGFRA通過促進磷酸化和激活PI3K和MAPK通路發揮作用。此外，CDKN2A/B基因缺失，常見于多種癌症類型，導緻細胞周期中斷，也出現在DIPG中。CDKN2A的表觀遺傳抑制可能在H3.3 K27M驅動的惡性良性腫瘤發生中起重要作用。
綜述接下來讨論了現有的臨床試驗。由于DIPG位于腦幹，無法進行完全的手術切除。目前的标準治療方案是替莫唑胺結合外照射放療，劑量為54–60 Gy，持續6周，适用于3歲以上的患者。目前，美國有21項臨床試驗正在研究DMG的治療選擇（圖1）。其中特别值得注意的有兩個實驗：
- GD2被确定為CAR-T細胞療法的一個有前景的靶點，特别是考慮到它在DIPG及其他實性惡性良性腫瘤（如神經母細胞瘤）中的高表達。多項臨床試驗正在研究針對GD2和B7-H3的CAR-T療法，早期研究結果顯示積極的治療效果。
- ONC201是一種新型研究藥物，通過阻斷多巴胺受體D2（DRD2）激活惡性良性腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）。前期臨床資料顯示，ONC201對H3K27M突變型膠質瘤特别有效。臨床試驗顯示其具有惡性良性腫瘤縮小和改善患者預後的積極效果。ONC201目前正在進行II期臨床試驗，有望成為第一個獲得FDA準許用于治療H3 K27M改變型膠質瘤的藥物。
圖1: 彌漫性内在橋腦膠質瘤（DIPG）的正在進行的臨床試驗
綜述還讨論了用于治療DIPG的新興靶點，特别關注納米技術。納米顆粒能夠穿過血腦屏障（BBB），提供增強的成像和靶向治療輸送。結合納米顆粒和其他療法的政策正在探索中，以促進長期生存。其中，OLIG2是一個值得注意的新興靶點。研究強調了OLIG2在DIPG生長調節中的作用，抑制OLIG2影響了EGFR和YAP1等通路，提示OLIG2為潛在的治療靶點。
最後，綜述讨論了DIPG的新興免疫療法，強調了發炎微環境的重要性。研究表明，DIPG惡性良性腫瘤中的免疫細胞，如T淋巴細胞含量較低，主要由巨噬細胞組成，這些巨噬細胞的行為與成人膠質母細胞瘤(GBM)中的不同。DIPG相關的巨噬細胞發炎性較弱，可能促使DIPG惡性良性腫瘤發生，這與GBM不同。了解這種特殊的免疫微環境可能為未來的免疫療法提供依據。
總結來說，由于缺乏安全的外科手術選擇以及目前藥物和放療的無效性，彌漫性内在性橋腦膠質瘤(DIPG)預後極差。然而，随着對H3 K27M突變DIPG生物學了解的進步以及正在進行的臨床試驗，新療法的出現提供了希望。分子水準的進展和對免疫微環境的深入了解預計将引導新的治療政策，為患者、家庭成員和醫療提供者提供了樂觀的前景。