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編者按
代謝障礙相關脂肪性肝病（MAFLD）是指存在一種或多種代謝風險因素且沒有過量酒精攝入的脂肪性肝病（SLD）。除了在代謝障礙患者發生外，藥物也與SLD有關，其本身會導緻肝功能障礙或加重已存在的脂肪肝或脂肪性肝炎，甚至還促進了脂肪肝向纖維化或肝硬化的轉變。藥物相關脂肪性肝病（DIFLD）是藥物性肝損傷（DILI）的一種特殊形式。在近期舉行的2024年脂肪肝學術會議上，杭州師範大學附屬醫院施軍平教授分享了藥物相關脂肪性肝病的流行病學、誘發藥物與相關因素、治療原則與藥物，以及關注非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代謝相關脂肪性肝炎（MASH）藥物臨床試驗中的DILI問題等相關内容。
流行病學、分型、誘發藥物與相關因素
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在亞洲地區的患病率逐年顯著上升，已高達近30%[1]。中國體檢人群脂肪肝和肝纖維化流行情況調查研究，納入30省2017年-2022年5 757 335名體檢者，發現脂肪變性患病率高達44.39%，嚴重脂肪變性達10.57%，伴有顯著纖維化（≥F2，LSM≥7.85 kPa）、晚期纖維化（≥F3，LSM≥10.0 kPa）和肝硬化（=F4，LSM≥13.5 kPa）分别為8.34%、2.85%和0.87%[2]。
由于代謝等因素與脂肪性肝病的關系，指南更新臨床分型術語，除了酒精性肝病（ALD）外，原先的NAFLD已被MAFLD和隐源性FLD所取代（表1）。藥物相關脂肪性肝病（DIFLD）屬于繼發性脂肪性肝病範疇，也是DILI的一種特殊形式，其特征是肝細胞内脂質積累，肝脂肪變性是主要的組織病理學模式[3]（圖1）。
表1. 脂肪性肝病臨床分型更新
圖1. 藥物誘導的脂肪性肝病的病理學特征
基于臨床結局和病理嚴重程度，DIFLD相關藥物可分為三類：第一類為低固有毒性藥物（如對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、伊立替康、甲氨蝶呤、三苯氧胺），為臨床症狀輕的肝毒性藥物，主要以肝細胞脂肪變性為主，可促進/加重已有的肝脂肪變性，好發于MAFLD、肥胖、代謝綜合征或心血管代謝危險因素的患者。第二類為與脂肪變相關，偶爾與脂肪性肝炎相關的藥物（如胺碘酮、丙戊酸和四環素），通常引起大泡或小泡性脂肪變性，偶爾引起脂肪性肝炎和纖維化。第三類為極有可能轉變為脂肪性肝炎甚至肝纖維化的藥物（如齊多夫定、司他夫定、去羟肌苷），臨床特征為脂肪性肝炎、纖維化、膽汁淤積，以及乳酸酸中毒，疾病進展可比較迅速[3]（表2）。
表2. 可誘導脂肪性肝病的藥物分類
臨床調查資料[5]顯示，肥胖成年人使用多種處方藥頻率更高，2005-2008年，56.4%的成年人使用1種以上處方藥，約1/4成年人使用高血壓藥物；高血壓藥物的使用率随體重增加而增加（正常體重：17.2%，超重：24.5%，肥胖：35.1%）；與體重正常的成年人相比，肥胖者使用降脂藥、止痛藥、抗抑郁藥、質子泵抑制劑、甲狀腺藥、糖尿病藥和支氣管擴張藥的比例也更高。在65歲以上的成年人中，72%的男性和67.7%的女性使用了高血壓藥物，超半數男性和40.3%的女性使用了降脂藥物；與體重正常的成年人相比，肥胖成年人使用這兩種藥物的比例更高。而衆多降糖、降壓和調脂藥物有一定的肝損傷的副作用。體内外實驗研究發現，高脂肪飲食通過抑制肝髒PGRMC1-AMPK-mTORC1/Nrf2通路加劇奧氮平（OLZ）誘導的肝髒脂質積累和氧化應激，表明代謝障礙與藥物會互為影響促進脂肪肝的發生與發展[4]。
與正常人群相比，包括NAFLD在内的既往肝病患者是否更容易患DILI仍是持續争論的問題。研究顯示，既往存在CLD的患者誘發DILI的病程更複雜、不良後果更嚴重；如果DILI發生在NASH導緻的進展性肝病的患者中，則可能存在更加嚴重的肝損傷和不良後果[6-9]。不少研究表明NAFLD/MAFLD患者發生藥物性肝損傷的風險更高[10]。目前臨床上廣泛使用的抗惡性良性腫瘤藥物免疫檢查點抑制劑引起肝損傷更易發生在脂肪肝或者肥胖患者[11]。同樣有研究表明MAFLD及代謝共病在甲氨蝶呤誘導的肝損傷中起到一定作用[12]。肝脂肪變性則可增加IBD患者使用硫唑嘌呤治療的肝毒性的風險[13]。
在臨床試驗和上市後撤藥中，藥物引起的脂肪變性是藥物失敗的主要原因，尋找藥物誘導的脂肪變性的特異性血清生物标志物必不可少。有研究發現脂肪變性藥物可誘導一組常見的肝miRNA[14]（圖2），可用于臨床前開發期間的藥物篩選或診斷藥物性脂肪變性。
圖2. 藥物誘導脂肪變性的新microRNA生物标志物
也有研究[15]試圖從腸道菌群及其代謝産物中尋找鑒别診斷标志物。在NAFLD組中，Alistipes、Barnesiella、Eisenbergiella、Flavonifractor、Fusicatenibacter、Gemminger、Intestinimonas、Oscillibacter、Parasutterella、Saccharoferementans和Subdoligranulum豐度與DILI組和對照組相比有所下降；與無/輕度肝纖維化的NAFLD相比，肝纖維化嚴重的NAFLD中腸杆菌、克雷伯菌、八疊球菌和Turicibacter的豐度有所增加；與NAFLD和對照組相比，DILI組的微生物細菌豐富度較低，醋杆菌、Blautia、Caloramator、糞球菌、黃杆菌、Lachnospira、Natronincola、顫螺旋菌、Pseudobutyrivibrio、Shuttleworthia、Themicanus和Turicibacter的豐度也較低；7種細菌代謝途徑僅在DILI中受損，其中大多數與代謝生物合成有關；在NAFLD組中，與DILI和對照組相比，發現的細菌代謝途徑的大多數差異與脂肪酸和脂質生物合成有關（圖3）。但這些生物标志物的特異性與敏感性還需要進一步研究。
圖3. 腸道微生物組成
藥物相關脂肪性肝病的治療
01
治療原則
DIFID作為DILI的一種病理類型，其治療原則應遵循中國指南關于DILI的治療原則，一旦診斷應及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導緻肝損傷加重的風險；根據DILI的臨床類型選用适當的藥物治療；繼發肝衰竭等重症患者必要時可考慮緊急肝移植。基于DIFID常多發于代謝障礙或者高風險的人群，也常伴發代謝障礙或代謝共病，是以，治療還有其特殊性。
02
合并代謝障礙的DIFLD的治療
針對不同代謝合并症，可以參考2024年釋出的新版指南中的代謝共病的治療推薦建議，如下表。
表3. 合并不同代謝障礙的人群的藥物治療推薦
針對DIFID的MASH和肝損傷的治療用藥可參考下表。
表4. MASH和肝損傷的治療用藥
此外，荟萃分析顯示，熊去氧膽酸（UDCA）可用于伴有膽汁淤積的DIFLD，特别是神經或精神類藥物引起的脂肪肝或脂肪性肝炎[16]。
關注NASH/MASH藥物臨床試驗中的DILI問題
NASH臨床試驗期間DILI相關最佳實踐應包括檢查（入組前檢查、肝病排除标準）、監測（肝功能檢查、DILI監測）、評估（DILI因果關系評估、DILI風險評估）和管理（停藥原則），研究探索包括檢測和評估NASH患者DILI的生物标志物，以及伴或不伴失代償肝硬化NASH患者DILI監測和評估。
《共識和指南：非酒精性脂肪性肝炎患者臨床試驗期間檢測、評估和管理疑似急性藥物性肝損傷的最佳實踐》[17]提出：
01
NASH患者可疑DILI因果關系評估
（1）基線ALT正常或接近正常的NASH患者，在臨床試驗期間ALT升高至≥5×ULN時不應歸咎于NASH所緻，而應該對包括可能的DILI在内的其他病因進行評估。同樣，對于ALT升高＞3×ULN的發生伴随着新發或惡化的肝病症狀（嚴重疲勞、腹痛、惡心或嘔吐）的患者也應考慮非NASH所緻，以及停用研究藥物。
（2）基線ALT升高（≥1.5×ULN）的NASH患者，在臨床試驗期間ALT升高至≥3×基線或≥300 U/L（任何一項達标），也不應歸咎于潛在的NASH導緻，而是考慮其他病因，包括可能的DILI。
（3）NAFLD患者可能會有血清自身抗體滴度升高（ANA＞1:160或ASMA＞1:40），但并不一定提示AIH。同時伴有Ig升高時，應該進一步評估，包括考慮進行肝髒活組織檢查。
（4）建議在入組前測量自身抗體滴度（ANA和ASMA），為随後的比較提供基線。
（5）NAFLD患者可能會出現鐵蛋白水準升高的情況。除非與轉鐵蛋白飽和度升高相關，否則該發現不是需要進行鐵超負荷評估的提示。
（6）ALP≥2×ULN的出現不是NASH的典型表現，但應該評估包括DILI在内的其他病因。
02
NASH患者藥物開發過程中的DILI風險評估與處理
DILI風險評估
（1）當參加臨床試驗的NASH患者中觀察到ALT≥3×ULN和TBL≥2×ULN時，由于先前的ALT基線水準升高，急性肝細胞損傷的生化門檻值水準可能無法符合Hy's定律的要求。
（2）最近提出的Hy's定律的改良生化門檻值标準尚不能用于評估藥物開發，需要對患有潛在肝病的患者（如NASH）進行進一步評估和驗證。
（3）eDISH在NASH臨床試驗中仍然有用。然而，位于Hy's定律象限的患者需要根據其ALT和TBL基線值進行仔細評估。
（4）目前，沒有證據支援對eDISH的現有修改對于NASH患者的臨床試驗是有利的。
停藥原則
（1）當考慮在基線ALT升高（≥1.5×ULN）的疑似DILI的NASH患者中是否停止研究藥物時，建議評估基線的變化而不是ULN的變化。
（2）對于ALT和TBL基線正常的患者，研究藥物停藥應符合現行的FDA停藥規則：（a）ALT≥8×ULN；（b）ALT≥3×ULN和TBL≥2×ULN或INR＞1.5；（c）ALT≥3×ULN，同時伴有嚴重疲勞、發熱、右上腹疼痛、惡心或嘔吐等症狀。
（3）對于基線ALT升高（ALT＞1.5×ULN）的患者，如果出現下列情況之一，應考慮停藥：（a）ALT≥5×基線或≥500 U/L（達到任一标準）；（b）ALT≥2×基線或≥300 U/L（達到任一标準）和TBL≥2×ULN；（c）ALT≥2×基線或≥300 U/L（達到任一标準）和嚴重疲勞、發熱、右上腹疼痛、惡心或嘔吐等症狀。
（4）當ALT和AST在治療期間有顯著改善時（例如減少＞50％的基線值），新的最低點應被視為監測和終止決定的新基線。
（5）生化名額出現急性升高時，研究藥物必須中斷，但是當确定非研究藥物因素并且肝酶改善時，可以恢複研究藥物。
小 結
藥物相關脂肪性肝病是DILI的一種特殊形式。DIFLD病理模式包括脂肪變、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。MAFLD/NAFLD可能是藥物性肝損傷的危險因素。抗炎保肝可嘗試用于藥物相關脂肪性肝病。MASH/NASH新藥臨床試驗中要關注藥物性肝損傷。
參考文獻：（上下滑動檢視更多）
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來源：《國際肝病》編輯部