中国科大傅尧、陆熹Nat. Synth.：“钴-氢”催化体系突破烯烃氢烷基化杂原子官能团辅助束缚
有机分子和功能材料中，sp3杂化的烷基碳中心普遍存在，它们支撑起材料的“三维立体”结构，并在赋予这些分子独特性质和功能方面发挥关键作用。因此，发展新颖和高效的C(sp3) 中心构建方法是合成化学的重要研究方向。
烯烃氢烷基化反应以性质稳定、来源广泛的烯烃作为原料，通过烯烃插入金属氢物种，原位生成烷基金属中间体参与烷基-烷基偶联，实现了温和条件下C(sp3) 中心的高效构建。近年来，中国科学技术大学精准智能化学重点实验室、化学与材料科学学院傅尧教授（点击查看介绍）、陆熹副教授（点击查看介绍）团队围绕烷基金属中间体化学开展系统性的研究工作：1）建立了配位辅助的反应性调控和选择性控制模式，实现了位点选择性发散和立体选择性控制的镍催化烯烃氢烷基化（CCS Chem. 2022, 4, 605; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 10411; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 214; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205537; Nat. Commun. 2022, 13, 1890; Nat. Commun. 2021, 12, 1313）；2）建立了非共价相互作用控制的钴催化体系，实现了无配位辅助偶联反应的反应性调控和立体化学控制（Nat. Catal. 2021, 4, 901; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 3405; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13961; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218544; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306381）。
然而，烯烃氢烷基化反应立体化学选择控制仍然依附于底物路易斯碱性官能团（羰基等）或极性杂原子官能团（氟、氧原子等）的辅助。在烯烃氢烷基化反应中实现精准手性控制并消除杂原子官能团对底物的特定限制仍是一项挑战。近期，该研究团队发展了钴-氢催化体系，建立了C-H•••π非共价相互作用选择性控制模式，克服了底物杂原子官能团限制，实现了芳香亚结构辅助的烯烃不对称氢烷基化反应。研究成果近日以发表在《自然•合成》（Nature Synthesis）上。
图1. 芳香亚结构辅助的钴催化烯烃不对称氢烷基化。图片来源：Nat. Synth.
该反应展现出了广泛的底物适用范围，能够顺利与多种1,1-二取代苯乙烯进行反应，包括α-烷基苯乙烯、α-缩醛苯乙烯，α-硼酸酯苯乙烯以及α-环丙基苯乙烯等。值得注意的是，α-环丙基苯乙烯作为常见的自由基受体，在该体系中并没有被烷基自由基直接加成，保持了环丙烷骨架的完整性。此外，反应还具有出色的官能团兼容性，在药物分子和天然产物的衍生化中展现出应用潜力。进一步地，该反应还拓展出了烯烃氘代烷基化的版本，实现了优异的区域选择性、对映选择性和非对映选择性控制，兼顾了令人满意的氘代率，为氘化药物合成提供了潜在途径。
图2. 代表性底物拓展及应用展示。图片来源：Nat. Synth.
为了阐明反应的机理过程及选择性成因，作者开展了一系列机理研究实验和密度泛函理论（DFT）计算。在反应机理过程方面，自由基实验揭示了烷基卤化物活化的自由基机制；反应动力学实验表明，反应的决速步涉及还原消除步骤，而非钴-氢物种的生成、烷基碘化物的氧化加成或烯烃的氢金属化步骤，这一结论得到了量化计算结果的支持；量化计算结果显示，通过催化剂稳定自由基的方法有效地避免了烷基自由基与烯烃直接加成的副反应；钴催化剂在氢金属化步骤以及还原消除步骤的自旋交叉过程有利于整个反应的顺利进行。在选择性成因方面，NPA电荷分析（natural population analysis）表明，反应区域选择性是受钴中心和烯烃静电相互作用影响；IGMH分析（independent gradient model based on Hirshfeld partition analysis）和EDA分析（energy decomposition analysis）表明，对映选择性主要受到底物和催化剂之间的C-H•••π非共价相互作用主导。
图3. 机理研究和DFT计算。图片来源：Nat. Synth.
小结
陆熹、傅尧等研究者建立了C-H•••π非共价相互作用选择性控制模式，利用取代苯乙烯底物的π体系与配体氢原子之间形成C-H•••π相互作用精准控制反应区域和对映选择性，实现了钴催化1,1-二取代苯乙烯的不对称氢烷基化反应，精准构建了苄位手性叔碳中心，解决了无杂原子烯烃氢烷基化反应立体化学控制难题。该项研究建立了烯烃氢烷基化反应立体化学控制新模式，为克服底物特异性限制提供了新思路。
该项研究得到国家自然科学基金委、中国科学院青年创新促进会、安徽省科技厅、安徽省生物质洁净能源重点实验室和博士后创新人才支持计划的资助和支持。
Enantioselective Alkene Hydroalkylation Overcoming Heteroatom Constraints via Cobalt Catalysis
Yan Li, Deguang Liu, Xiao Hu, Jun-Yang Zhang, Qing-Wei Zhu, Boru Men, Gen-Wei Gao, Pei-Wen Chen, Yi-Zhou Tong, Zhe Chang, Zhen Li, Xi Lu* & Yao Fu*
Nat. Synth., 2024, DOI: 10.1038/s44160-024-00581-x
通讯作者简介
傅尧，中国科学技术大学教授、博士生导师，“长江学者”特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，“万人计划”领军人才。长期从事有机化学和绿色化学等领域的研究，运用理论与实验相结合的研究手段，发展绿色有机化学新反应和催化体系，成功应用于生物质催化转化制取新材料与化学品。研究成果发表于Science（2篇）等刊物，授权中国发明专利50余项，技术转让6项。曾获国家自然科学二等奖（第二完成人）、闵恩泽能源化工奖杰出贡献奖和腾讯科学探索奖、首届中国化学会“利华益”化学创新奖等奖励，入选中国化学会会士。
课题组网站链接：
https://faculty.ustc.edu.cn/fuyao/zh_CN/index/106601/list/index.htm
https://www.x-mol.com/university/faculty/14770
陆熹，博士，中国科学技术大学化学与材料科学学院副教授，长期从事烷基金属中间体介导的偶联化学方向研究，发展镍、钴等丰产金属催化烯烃氢烷基化反应。2020年以来，以（共同）通讯作者身份在Nat. Catal. (1篇)、Nat. Synth. (1篇)、CCS Chem. (3篇)、J. Am. Chem. Soc. (4篇)、Angew. Chem. (3篇)、Nat. Commun. (2篇)、Sci. China Chem. (1篇)、Chin. Chem. Lett. (2篇)等期刊发表学术论文20篇。曾获2019年安徽省自然科学一等奖（第二完成人）；获2022年安徽省自然科学基金杰青项目资助；入选2023年度中科院“青年创新促进会”会员。
课题组网站链接：
https://www.x-mol.com/groups/luxi_ustc
课题组长期招聘博士后研究员
基本要求：
1、 博士后岗位要求近期取得化学博士学位，专业方向主要为理论与计算化学、有机合成化学等，符合其中任一项者即可。
2、 博士后期间拟开展的研究工作包括以下几个方向：人工智能辅助反应机制发现与合成路径探索、绿色有机合成反应创新、功能分子设计与合成。要求专精其中一项研究内容，以个人优势融入团队合作。此外，博士后岗位候选人应具有良好的沟通表达能力、学习思考能力和团队合作精神。
3、 博士后不超过35周岁，特别优秀者可另议。
工作待遇：
1、博士后享受中国科学技术大学博士后人员福利待遇，税前年薪30-45万元，校内周转房，子女入读中科大附幼小中。
欢迎将个人简历发送到[email protected]（陆老师）。邮件主题请注明中国科大化学博士后应聘。