卒中，俗称“中风”，是一种急性局灶性神经功能缺损，与脑血管病变密切相关。急性缺血性卒中是最常见的卒中类型，占中国新发卒中的69.6%~72.8%。最新数据显示，中国急性缺血性卒中患者病后3个月致残率为14.6%~23.1%，病死率为1.5%~3.2%；1年致残率为13.9%~14.2%，病死率为3.4%~6.0%。因此，针对急性缺血性卒中的治疗尤为重要，当前相关处理措施包括早期诊治（静脉溶栓和机械取栓）、早期二级预防（高血压、高血脂、高血糖等高危风险因素）和早期康复。
近期，《柳叶刀》（The Lancet）发表Seminar系列关于急性缺血性卒中研讨会内容，会议探讨了急性缺血性卒中治疗、二级预防进展和未来前景展望，以期为临床治疗急性缺血性卒中提供参考。
截图来源：The Lancet
急性缺血性卒中的治疗进展
急性缺血性卒中的管理目标在于，通过静脉溶栓、机械取栓或两种方式结合，以尽快恢复血流再灌注，并使患者能尽快入住卒中专科机构接受后续治疗。
院前卒中管理
院前卒中管理的主要目的是加快再灌注治疗。使用卒中诊断工具“BE-FAST”有助于早期识别卒中患者，通过观察患者平衡（Balance）是否稳定、眼睛（Eyes）视物是否正常、面部（Face）有无口角歪斜、肢体（Arm）是否无力、言语（Speech）是否不清，如果出现上述症状，应及时（Time）拨打急救电话。研究显示，通过“BE-FAST”可将卒中漏诊比例降至9.9%，特别是对于后循环卒中、意识水平正常及院内卒中的患者。此外，随着机械取栓的逐渐普及，使用卒中现场评估分诊量表（FAST-ED）等量表，加强对卒中患者现场评估，如有无失语症、眼歪斜等，对于识别可能的大血管闭塞性卒中至关重要。
需要说明的是，仅靠这些筛查量表很难区分缺血性卒中和出血性卒中，因此，如果具有机械取栓能力的医院直接收治从急诊转诊过来的疑似大血管闭塞患者，可能涵盖了大量出血性卒中患者，这对医院的接诊能力将会是个考验。理论上，对于疑似大血管闭塞性卒中或存在静脉溶栓禁忌证的患者，即使会增加转运时间，也建议绕过当地卒中中心，直接转运到具有机械取栓能力的医疗中心接受治疗。但目前临床对此研究较少，相关临床试验或在患者招募完成前就已停止招募，或并未报道对比直接转运至具备机械取栓能力中心与卒中中心的患者，90天神经学结局之间是否存在差异。因此，最佳的转诊策略可能需要考虑到区域医疗水平、罹患大血管闭塞性卒中可能性，以及在不同医疗中心转运花费的时间等因素。
移动卒中单元有助于缩短从紧急呼叫到静脉溶栓治疗的间隔时长。移动卒中单元以救护车为载体，配备了CT扫描仪、远程医疗系统、急救设备、专业医务人员，救治途中即可进行静脉溶栓，CT造影还能协助明确诊断，直接将患者送至具有机械取栓能力的医疗中心。相关研究显示，相比于常规治疗，使用移动卒中单元可将卒中发作至开始静脉溶栓治疗的时间缩短至30分钟，患者结局改善概率增加65%，且无其他安全性问题。
整体而言，院前卒中管理需基于当地区域中心和急救网络覆盖情况而定，并同时兼顾不同医疗中心地理距离、地理状况、患者分流、医院诊疗能力等多种考量因素。
阿替普酶或替奈普酶静脉溶栓治疗
阿替普酶是获得全球多地监管机构批准用于治疗急性缺血性卒中的溶栓药物，当前指南建议：卒中发作后4.5小时内进行静脉溶栓治疗。替奈普酶目前仅被美国FDA批准用于治疗急性心梗，不过相关临床试验也在探索其用于急性缺血性卒中的疗效。相关研究显示，对于符合静脉溶栓治疗指征的缺血性卒中发作后4.5小时内的患者，替奈普酶可作为阿替普酶的有效替代药物。安全性方面，二者症状性脑出血发生率相似。
延长静脉溶栓时间窗
通常，梗死核心随着卒中发作时间的延长而逐步进展，但病情进展速度因人而异。所以，理想状态下，可考虑应用个体组织窗而非固定时间窗来确定是否能够接受再灌注治疗。CT或MRI灌注成像或可作为这样的“组织窗”，来识别症状缓解后9小时内存在可挽救脑组织的患者。还有一种可能是患者卒中发作时间未知（或醒后卒中），若他们弥散加权成像提示阳性病变，考虑为急性缺血，液体衰减反转恢复序列血管未达到高信号，卒中可能在4.5小时内发生，他们或可从使用阿替普酶中获益，但MRI使用要考虑到当地情况，普适性可能受影响。
机械取栓
机械取栓在2015年时就已被证实可降低急性大血管闭塞所致缺血性卒中残疾率和死亡率。基于影像学证据显示可挽救脑组织或侧支血流，机械取栓治疗窗口期可延长至发作后24小时。如下图所示，卒中发作后43分钟内的CT结果显示无出血或早期梗死变化，但右侧大脑中动脉致密征（图A箭头所指处）和心电图提示有房颤。CT血管造影显示右侧大脑中动脉闭塞（图B和图C箭头所指处）。CT灌注显示出可挽救脑组织的成像证据，图D为右侧大脑中动脉区域缺血半暗带体积（绿色区域）和核心梗死体积（紫色区域），二者不匹配比率为4.8。
▲大血管闭塞导致的缺血性卒中（图片来源：参考文献[1]）
静脉注射替奈普酶和机械取栓后，可以看到闭塞的右侧大脑中动脉（图E箭头所指处）成功再通（图F），神经功能缺陷问题基本解决。弥散加权MRI显示，右岛叶区有残留梗死（图G箭头所指处）。
▲机械取栓后大血管闭塞、可挽救脑组织和脑血流恢复正常（图片来源：参考文献[1]）
患者在一周内恢复了完全独立的日常活动能力，出院带药口服抗凝剂。尽管相关卒中指南强调静脉溶栓不应迟于机械取栓，但也尚未有强有力证据表明大血管闭塞患者可以跳过静脉溶栓。因此，对于卒中发作有4.5小时，具备直接入住可机械取栓治疗中心条件，且同时符合静脉溶栓和机械取栓治疗条件的前循环大血管闭塞型卒中患者，当前指南建议同时采取静脉溶栓和机械取栓治疗。而对于初级卒中中心收治的前循环大血管闭塞且符合静脉溶栓条件（发作时间≤4.5小时）和机械取栓条件的患者，指南建议先静脉溶栓，然后再快速将患者转移至具有机械取栓能力的医疗中心。机械取栓后的护理干预期间，需要注意收缩压不应低于120 mmHg，以避免影响患者功能恢复。
急性缺血性卒中二级预防进展
二级预防需及时诊断导致卒中的潜在原因，早期识别可改变的危险因素并终身遵循医生治疗建议。整体预防策略包含非心源性缺血性卒中的抗血小板治疗、心源性卒中的口服抗凝治疗、治疗高血压，糖尿病，高脂血症，以及调整生活方式，包括戒烟、增加体力活动、健康饮食和肥胖者的体重管理。
缺血性卒中发作后的抗血栓治疗
抗血栓治疗几乎适用于所有缺血性卒中发作患者，也同样适用于房颤口服抗凝剂、非心源性栓塞性卒中患者。
轻度卒中患者在症状出现后第一天，尽早开始抗血小板治疗可减少90天内卒中复发。对于非心源性栓塞性轻度卒中患者，相比于单用阿司匹林，发作后24小时至21~90天内使用双重抗血小板治疗（氯吡格雷+阿司匹林），更有助于减少复发性血管事件的发生。即使是发作后72小时使用双重抗血小板治疗，也仍具有明显的预防早期复发益处。类似地，替格瑞洛与阿司匹林的组合治疗30天，在预防卒中方面的疗效也优于阿司匹林单药治疗。
亚洲患者中大约60%存在CYP2C19遗传突变，该突变可参与氯吡格雷的药物代谢并影响其药效反应，使氯吡格雷活性代谢物浓度降低，最终导致氯吡格雷的血小板聚集抑制作用减弱。但目前尚不明确氯吡格雷血小板抑制作用减弱，是否意味着卒中复发风险会更高？相关研究显示，对于中国CYP2C19遗传突变的患者，相比于氯吡格雷联合阿司匹林，替格瑞洛联合阿司匹林更有利于减少90天复发性卒中的发生。此外，来自日本的研究显示，动脉粥样硬化血栓型卒中后，在氯吡格雷或阿司匹林的基础上增加西洛他唑的疗效更佳，值得在其他人群中开展进一步研究。对于病因不明的栓塞型卒中（ESUS），目前尚无使用口服抗凝剂的指征。
口服抗凝剂适用于非瓣膜性房颤患者，其疗效优于维生素K拮抗剂，颅内出血风险降低2倍。缺血性卒中发作后开始口服抗凝剂的最佳时间也得到了证实，临床随机试验显示，对于轻中度缺血性卒中发作后48小时，或重度缺血性卒中发作后第6天或第7天开始使用口服抗凝剂似乎是安全可靠的，并不会加重出血，但这些结果尚未被已发表的指南所采纳。
管理血管风险因素
高血压是缺血性卒中的重要且可改变的危险因素。研究显示，相比于不太严格的降压目标，缺血性卒中后将血压控制在130/80 mmHg以下，卒中复发风险可降低约20%，且每1000例接受治疗的患者中，将有17例可避免卒中复发。尽管目前尚不明确血压降低是否有最佳下限，但收缩压和舒张压降幅似乎与复发性卒中风险降低呈线性相关，且血压降幅对患者的益处似乎优于降压药的类型。目前并不了解降压治疗的最佳开始时间，在降低死亡率或治疗依赖方面，缺血性卒中发作7天内早期降压似乎也并未优于延迟降压。
降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）有助于降低缺血性卒中整体复发风险。对于有动脉粥样硬化的患者，相比于LDL-D低于2.3~2.8 mmol/L，LDL-C低于1.8 mmol/L能为患者带来额外的益处。若单用他汀类药物无法使LDL-C达到预期目标，建议辅以依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂或二者联合辅助用药。
对于糖尿病患者而言，将糖化血红蛋白（HbA1c）降低至＜53 mmol/mol（＜7%），可降低微血管和大血管并发症的发生风险。如果无法平衡严格的降糖目标带来的风险和益处，则应考虑设定个体化降糖目标。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是一种新型的降糖药物，已被证明有助于改善糖尿病患者血管相关风险因素，如HbA1c水平、血压、体重等，且可将卒中风险降低15%。迄今为止，仅在糖尿病和代谢受损患者中观察到使用GLP-1受体激动剂的益处，且这些患者中仅有少部分有卒中病史。因此，GLP-1受体激动剂对于卒中的二级预防尚未展现出明确的作用。
缺血性卒中后患者的生活管理
认知障碍几乎影响着每一位卒中幸存者，可能导致痴呆、情绪障碍和疲劳，且其与不良功能结局和死亡率相关，但很少有患者能充分认识到这些症状，且相关临床试验也很少关注到这些，更多的临床试验关注的是如何改善卒中后患者功能结局。
一项涵盖45项临床试验、1600多例卒中患者的系统性综述表明，机电手臂训练和机器人辅助手臂训练有助于改善手臂功能，但临床意义尚不明确，而器械辅助手臂训练对于手臂功能的作用并未在亚组分析中得到证实。强化康复与刺激迷走神经结合的方式或有助于恢复手臂功能。
失语症是卒中后最严重的后果之一，尚未有任何经过证实的干预措施可改善患者交流能力。
但需要关注的是，随着缺血性卒中治疗技术和水平的不断提升，卒中幸存者将越来越多，他们患病后的运动和认知功能障碍将是未来需要持续和重点关注的方向。世界卫生组织（WHO）在认知功能、视力、言语、疼痛等方面制定了针对性的干预措施，但仍缺乏足够的循证医学指南。因此，采用合理的方式进行干预，或是改善患者预后和结局的关键。
小结
过去的几年里，急性缺血性卒中的治疗得到了长足的发展，特别是基于影像学的晚期静脉溶栓和机械取栓。考虑到卒中发作后的24小时内采取机械取栓几乎对所有患者有益，最近的研究进展多是基于灌注成像采取机械取栓的疗效。尽管某些卒中亚型复发风险很高，但二级预防策略的挑战性也与患者长期治疗依从性有关。监测和预防可改变的危险因素、及时获得治疗、使用卒中单元、加强二级预防和康复治疗是缺血性卒中患者治疗的关键。
参考文献：
[1]Hilkens NA, Casolla B, Leung TW, de Leeuw FE. Stroke. Lancet. 2024 Jun 29;403(10446):2820-2836. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00642-1. Epub 2024 May 14. PMID: 38759664.
[2]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性卒中诊治指南2023[J]. 中华神经科杂志,2024,57(06)：523-559.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240410-00221
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