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导语
聚焦乳腺癌诊疗进展，专家解读最新OFS研究与共识更新
中国乳腺癌患者的平均发病年龄较低，约60%的女性患者在确诊时处于未绝经状态，与绝经后患者相比，未绝经女性的卵巢功能活跃，持续分泌雌激素，可能加速乳腺癌细胞的增殖。卵巢功能抑制（OFS）已被广泛应用于激素受体（HR）阳性早期乳腺癌的治疗[1]。目前已公布的多项长期随访研究数据进一步证实了OFS的长期获益，显示其可显著降低绝经前早期乳腺癌患者的远期复发风险，提高治愈率[2-5]。此外，现有研究[6，7]还显示，在中高危绝经前早期乳腺癌患者中，使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）+CDK4/6抑制剂+标准内分泌治疗的联合用药方案，可进一步提升生存获益。
基于以上新证据，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会于2024年更新了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》[8]（简称OFS共识），旨在为临床医生提供更精准、更完善的OFS应用指南。本文特别邀请中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）郑亚兵教授为我们回顾并解读相关研究的关键内容。
共识更新内容概览
· 更新OFS获益人群
进一步细化用药人群，明确化疗指征HR阳性绝经前患者推荐含OFS治疗方案；CDK4/6i+内分泌治疗+OFS适用人群拓展到特定淋巴结阴性（LN-）人群；围绝经期（未明确判断绝经）参照绝经前方案行OFS。
· 更新OFS联合方案的选择
更新GnRHa联合内分泌治疗基础上添加特定CDK4/6抑制剂的联合方案，获益人群包括：淋巴结阳性，淋巴结阴性且满足特定高危条件［G3，G2伴Ki-67增殖指数≥20%，G2伴多基因检测（21基因评分、Prosigna PAM50、MammaPrint、EndoPredict）高危］的患者。
· 更新GnRHa用药时机
无论是否考虑卵巢保护，GnRHa同步化疗使用均被推荐。
· 更新GnRHa长效制剂
对于需要行OFS的高危患者，新增GnRHa 3月长效剂型推荐。
· 更新绝经前激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者的治疗路径
通过可视化的流程图指导绝经前HR阳性乳腺癌全病程管理临床决策管理路径。
图1 就诊时绝经前（或无法明确已绝经）的HR+/HER2-早期/局部晚期浸润性乳腺癌患者诊疗路径
SOFT/TEXT研究：OFS在早期乳腺癌中的应用，13年随访结果更新
· 研究设计
SOFT和TEXT研究是由国际乳腺癌研究组（IBCSG）领导的国际多中心研究。SOFT研究中，入组的绝经前HR阳性患者被随机分配至5年他莫昔芬（TAM）单药组（TAM 20mg/d，口服）、TAM+OFS组、依西美坦+OFS组（依西美坦25mg/d，口服）；TEXT研究则将入组患者随机分配至5年TAM（TAM 20mg/d，口服）+OFS组或依西美坦（依西美坦25mg/d，口服）+OFS组。其中OFS可选用曲普瑞林（3.75mg/28d）、卵巢切除或卵巢放疗。研究主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括无乳腺癌间期（BCFI）、无远处复发间期（DRFI）以及总生存期（OS）等。两项研究均按照既往是否接受化疗进行了患者分层。
· 研究结果
2018年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的SOFT研究8年随访结果[9]显示，联合OFS的辅助内分泌治疗方案为绝经前HR阳性乳腺癌患者，特别是既往接受过辅助化疗的患者带来了显著的生存获益。数据显示，OFS联合TAM和AI（依西美坦）均能显著降低患者的复发风险。在2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，Meredith Regan教授进一步汇报了SOFT研究的12年随访数据[2]。结果显示，OFS联合TAM治疗可使患者的12年远处复发率降低1.4%（86.2% vs 84.8%），12年死亡率降低2.3%（89.0% vs 86.8%）。OFS联合AI治疗则使患者的12年远处复发率降低3.0%（87.8% vs 84.8%），12年的死亡率降低2.6%（89.4% vs 86.8%）。这些数据再次表明，联合OFS的辅助内分泌治疗能够为HR阳性早期乳腺癌患者带来长期生存获益。
2018年NEJM发表的SOFT 8年随访和TEXT 9年随访结果的联合分析显示[10，11]，与TAM+OFS相比，辅助依西美坦+OFS显著改善了HR阳性早期乳腺癌绝经前患者的DFS和DRFI，但并未显著改善OS。鉴于两组的OS均较高，且HR阳性乳腺癌具有长期复发风险，继续随访对于评估治疗获益至关重要。在2022年SABCS大会上，Meredith Regan教授报告了更新的随访结果[3]。截至2021年5月，中位随访时间13年，共有4690例患者分配至TAM+OFS或依西美坦+OFS组，其中发生了953例DFS事件和473例死亡。在意向治疗人群中，依西美坦+OFS组患者（n=2346）的DFS、BCFI和DRFI结局较TAM+OFS组（n=2344）持续显著改善。12年DFS率为80.5% vs 75.9%（绝对获益率4.6%），12年的BCFI率改善4.1%，12年的DRFI率改善1.8%。两组的12年OS率均极佳，依西美坦+OFS组患者为90.1%，TAM+OFS组患者为89.1%。
· 临床意义
SOFT/TEXT研究的长期随访结果表明，联合OFS的辅助内分泌治疗在HR阳性早期乳腺癌患者中能够带来显著的长期生存获益。OFS联合AI相较于联合TAM，能够显著地降低远处复发率和死亡率。根据研究入组人群基线特征的亚组分析结果也充分提示，有化疗指征的绝经前HR阳性乳腺癌患者是联合应用OFS的显著获益人群。
STO-5研究：20年随访揭示OFS的持久效益
· 研究设计
斯德哥尔摩试验（STO-5）是一项针对早期乳腺癌患者的长期随访研究，《临床肿瘤学杂志》（JCO）于2022年7月21日报道了STO-5研究20年随访的更新数据[4]。该研究旨在评估绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的长期获益（中位随访时间20年）。研究纳入924例绝经前乳腺癌患者，随机分配至2年戈舍瑞林（3.6mg皮下注射，每28天一次）、TAM（40mg口服，每日一次）、戈舍瑞林和TAM联合治疗组或无辅助内分泌治疗组（对照组）。按照淋巴结状态进行患者分层；淋巴结阳性患者 (n=459) 予以标准化疗（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）。2020年研究者进行了原发性肿瘤免疫组织化学 (n=731) 和基因表达谱分析 (n=586)，并通过70个基因标记确定了基因组低风险和高风险患者。与此同时，研究者还通过Kaplan-Meier分析、多变量 Cox 比例风险回归和多变量时变灵活参数模型评估了长期DRFI数据。中位随访时间为20年。
· 研究结果
在584名雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者（中位年龄47岁）中，与对照组相比，戈舍瑞林、TAM以及联合治疗均显著延长了DRFI。多变量分析显示，戈舍瑞林、TAM和联合治疗的风险比（HR）分别为0.49、0.57和0.63。进一步分析发现，基因组低风险患者（n=305）从TAM治疗中获益显著（HR=0.24，95% CI，0.10-0.54）；而基因组高风险患者（n=158）则从戈舍瑞林治疗中获益显著（HR=0.24，95%CI，0.10-0.60）。此外，长期随访结果显示，基因组低风险患者持续受益于20年的TAM治疗，而基因组高风险患者则在早期戈舍瑞林治疗中取得更显著的获益。
· 临床意义
STO-5研究表明，在ER阳性的绝经前患者中，辅助内分泌治疗持续2年几乎可带来长达20年的生存获益。无论是单独使用OFS、TAM，还是两者联合使用，均能显著提高患者的治疗效果。并且根据肿瘤基因组特征，发现不同患者对治疗的反应存在显著差异。该研究强调了根据患者的基因组特征选择个体化治疗方案的重要性，为未来的临床实践提供了宝贵的循证依据。
ASTRRA研究：8年随访验证亚洲人群中的OFS疗效
· 研究设计
ASTRRA研究是一项由韩国研究者发起的开放标签、前瞻性、随机、多中心、III期临床试验，旨在评估标准TAM单药治疗基础上加入OFS（戈舍瑞林）能否进一步改善DFS，以及在新辅助或辅助化疗引起闭经的患者当中，卵巢功能恢复后加用OFS能否降低疾病复发风险[12]。研究纳入韩国35所医疗机构的≤45岁、I-III期、HR阳性且接受过根治性切除术和（新）辅助化疗的绝经前患者。符合条件的患者被随机分配至两个治疗组：仅接受5年TAM（20mg/d）治疗，或接受5年TAM（20mg/d）加上2年OFS治疗（戈舍瑞林3.6mg/28d，每4周一次）。研究主要终点是5年DFS率，次要终点是5年OS率。
· 研究结果
中位随访63个月时，共有1293例患者接受了随机分配，其中1282例符合分析条件。在这些患者中，635人分配到TAM+OFS组，647分配到TAM组。从研究入组时间开始评估，TAM+OFS组的5年DFS率为91.1%，TAM单药组为87.5%（HR=0.69，95% CI, 0.48-0.97，P=0.033）。TAM+OFS组的5年OS率为99.4%，TAM 单药组的5年OS率为97.8%（HR=0.31，95% CI，0.10-0.94，P=0.029），结果表明化疗后仍未绝经或卵巢功能恢复的ER+乳腺癌患者在TAM基础上增加2年的OFS治疗能显著改善DFS。
2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，ASTRRA研究公布了其8年随访数据[5]。中位随访时间106.4个月时，TAM联合OFS组的DFS事件发生率显著降低。从研究入组时间开始评估，TAM联合OFS组的8年DFS率为85.4%，而TAM单药组为80.2%（HR=0.67，95% CI，0.51-0.87），8年的DFS绝对获益为5.2%。亚组分析进一步揭示了患者生存结局的差异：在40-45岁年龄组中，TAM联合OFS组的8年DFS率显著优于TAM单药组（89.1% vs 80.1%，HR=0.5，95% CI，0.34-0.73）。TAM+OFS组在治疗第8年时仍有96.5%的患者存活，目前两组OS没有显著性差异，最终的OS数据仍有待更长时间的随访来充分评估。
此外，研究还发现，TAM联合OFS组中，远处转移的发生率低于TAM单药组（8.5% vs 12.2%）。同时，TAM单药组的子宫内膜癌发生率更高，占所有原发第二肿瘤的23.5%，而TAM联合OFS组的发生率为0。由于TAM具有弱雌激素效应，长期使用可能导致一系列子宫内膜病变，甚至癌变。一项包括74280例乳腺癌患者的研究（TAM组39411例，对照组34869例）显示[17]，接受TAM治疗患者的子宫内膜癌发生率为38.8%，而未接受TAM治疗的患者为19.8%，这表明TAM治疗后子宫内膜癌变风险增加。ASTRRA研究进一步证实，TAM联用OFS药物可能可以降低TAM治疗所致的子宫内膜癌发病风险。
· 临床意义
ASTRRA研究表明对于化疗后仍处于绝经前状态或卵巢功能恢复的患者，在标准内分泌治疗基础上加用2年OFS可显著改善HR阳性乳腺癌患者的DFS。此外，ASTRRA研究结果还显示，OFS联合TAM可以降低远处转移的发生率和第二原发肿瘤的发生率。总体而言，该研究结果为OFS获益人群、最佳疗程的选择提供了新的循证依据。
总结与展望
最新的《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》基于多项重要临床研究，进一步明确了OFS在早期乳腺癌治疗中的关键作用。共识的更新不仅细化了OFS的适用人群和联合方案选择，明确了用药时机，还引入了新的治疗路径和长效制剂，为临床实践提供了更为精准的指导。
本文整理介绍了近年来在OFS治疗HR阳性早期乳腺癌领域的重要研究成果，包括SOFT/TEXT、STO-5和ASTRRA研究。这些研究提供了大量证据，表明OFS联合TAM或AI在绝经前HR阳性乳腺癌患者中具有显著的长期生存获益。除了这几项研究外，不少同领域研究也取得了不少进展，围绕这些新进展，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会于2024年更新了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》，为临床医生提供了更精准、更完善的OFS应用指南。这一更新不仅明确了OFS的适用人群和联合方案的选择，还引入了GnRHa长效制剂，提供了绝经前HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的治疗路径，为临床实践提供了重要参考。
未来，随着更多研究的开展和数据的积累，期待进一步优化OFS应用策略，以最大限度地提高患者的生存率和生活质量。同时，个体化治疗和精准医疗的发展将使我们能够更好地根据患者基因组特征和病情特点，制定最合适的治疗方案，为患者带来更多福音。
专家简介
郑亚兵 教授
- 浙江省肿瘤医院 乳腺内科副主任 主任医师 硕士生导师
- 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
- 长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
- 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 委员
- 浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会 常委
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参考文献：
[1]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中华医学会外科学分会乳腺外科学组. 中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(6) : 387-403.
[2]Meredith M Regan, Barbara A Walley, Gini F Fleming, et al. Abstract GS2-05: Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the combined TEXT and SOFT trials. Cancer Res 15 February 2022; 82 (4_Supplement): GS2–05.
[3]O'Regan R, Zhang Y, Fleming GF, et al. Evaluation of the Breast Cancer Index in premenopausal women with early-stage HR+ breast cancer in the SOFT trial. 2022 SABCS abstract GS1-06.
[4]Johansson, A., Dar, H., van 't Veer, L. J., et al. Twenty-Year Benefit From Adjuvant Goserelin and Tamoxifen in Premenopausal Patients With Breast Cancer in a Controlled Randomized Clinical Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 40(35), 4071–4082.
[5]Soo Yeon Baek, et al. Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resumemenstruation after chemotherapy: 8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial. 2022 ASCO. 506.
[6]Johnston, S. R. D., Toi, M., O'Shaughnessy, J., et al. monarchE Committee Members (2023). Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. Oncology, 24(1), 77–90.
[7]Slamon, D., Lipatov, O., Nowecki, Z., et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. The New England journal of medicine, 390(12), 1080–1091.
[8]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）[J].中国癌症杂志,2024,34(03):316-334.
[9]P. A. Francis, M.D, O. Pagani, M.D. et al. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer [J]. N Engl J Med. 2018 July 12; 379(2): 122–137.
[10]Pagani O, Regan MM, Fleming GF, et al. Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the combined TEXT and SOFT trials. Oral presentation at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017;
[11]Fleming G, Francis PA, Láng I, et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the SOFT trial. Oral presentation at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017;
[12]Kim, H. A., Ahn, S. H., Nam, S. J., et al. The role of the addition of ovarian suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or regain menstruation after chemotherapy (ASTRRA): study protocol for a randomized controlled trial and progress. BMC cancer, 16, 319.
[13]李羽禾, 何玥, 杨淑丽,等. 乳腺癌术后服用他莫昔芬对子宫内膜的影响研究[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2019, 035(008):900-904.
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