为了促进临床医生对肾病学最新进展的了解，并将其应用于临床实践与科研工作中，《医脉通肾内频道》特别推出了“肾事大咖说”系列栏目。这一栏目旨在报道大陆肾病领域杰出教授的最新研究成果，让临床医生与科研工作者了解肾病领域前沿，助力最新研究成果转化为临床实践。本期有幸邀请到复旦大学附属华山医院的陈靖教授和王梦倩医生，分享其在国际权威期刊《NDT》上发表的最新研究——《Phosphorus balance calculator: an individualized tool for treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients》，该文于2024年6月正式发布。
专家简介
陈靖教授
复旦大学附属华山医院
- 现任复旦大学附属华山医院肾病科主任
- 国家老年疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任
- 国际肾脏病学会透析工作组专家（ISN-Dialysis Working Group）
- 上海医学会肾脏病学分会副主任委员
- 中华医学会肾脏病学分会委员
- 长期从事肾脏病及血液净化临床工作，以钙磷代谢紊乱及肾脏衰老为主要学术方向。主持科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等课题20余项，发表论文二百余篇，获省部级科研成果奖 4 项
- 入选教育部新世纪优秀人才、上海市优秀学科带头人等人才计划，荣获“全国三八红旗手”等荣誉表彰
王梦婧医生
复旦大学附属华山医院
- 博士，主治医师，副研究员，美国加州大学尔湾分校肾脏病流行病学博士后
- 围绕“慢性肾脏病钙磷代谢紊乱”、“肾功能减退”展开系列研究。
- 独立承担国家、省部级、校级课题5项，参与国家科技部重点专项、国自然重点项目等课题10余项。共发表论文60篇，以第一/通讯作者身份在NEJM catalyst，CJASN, NDT等杂志发表SCI论著19篇，获得发明专利、软件著作权共9项。
- 2017年起兼任国家老年疾病临床医学中心（华山）主任助理及学术秘书。《Aging and Health Research》、 《Kidney Disease 》 、 《Nephrology dialysis transplantation》学术期刊审稿人。上海市医学会临床流行病学与循证医学分会第八届青委会副主任委员。
- 获第九届上海市医学会肾脏病分会青年学者提名奖。
研究背景
高磷血症是透析患者的严重并发症，可导致新血管钙化、代谢性骨病（如CKD-MBD）、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的发生与发展。尽管现在有系统的饮食干预与磷酸盐结合剂，但是透析患者依然难以长期维持较低的磷酸盐水平。DOPPS研究提示，35%~45%的透析患者无法将血磷长期维持在5.5mg/dL以下，60%~75%的透析患者无法达到正常的血磷水平。
基于此，研究人员开发了一款个体化降磷计算器。基于个体化降磷计算器的个体化降磷治疗可提高维持性血液透析患者血磷达标达到23%（图1）。
图1 一图总结该研究
研究设计
这是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，旨在评估个体化降磷计算器对高磷血症透析患者的血磷、血钙、甲状旁腺激素（PTH）及营养生化指标的影响。
纳入标准
①年龄18~58岁；
②维持性血液透析史≥3个月；
③血磷＞1.45mmol/L；
④PTH在11~800pg/ml之间；
⑤无残余肾功能或尿量＜100ml/24h。
排除标准
①活动性感染；
②入组前3个月内确诊为严重心脑血管疾病、造血系统疾病、消化系统疾病、恶性肿瘤、恶病质、血液透析不充分；
③参加另外的临床研究以及妊娠。
入组患者分为常规治疗组和个体化治疗组，个体化治疗组的血磷管理基于个体化降磷计算器（图2）。研究允许在治疗期间使用降磷药物，但含铝结合剂、Callrate D600、降钙素和双膦酸盐除外。
图2 磷酸盐计算器
研究的主要有效性终点是第4周时的血清磷水平，基线定义为洗脱期结束时。次要有效性终点为基线至第4周时的血磷、血钙、PTH水平变化，第4周时血磷＜1.45mmol/L、血钙在2.2~2.6mmol/L以及PTH在150~300pg/ml之间的患者比例，第4周时血钙和PTH的水平。研究的安全性终点包括不良事件（AE）、实验室检查、透析前体重、血压和透析充分性。
研究结果
总计入组119例患者，其中常规治疗组59例，个体化治疗组60例。患者的平均年龄为62岁，57%为男性，25%的患者合并糖尿病，116例完成了整个研究。两组患者均接受磷酸盐结合剂的治疗，根据分组情况接受饮食干预。个体化治疗组中，13例患者仅接受磷酸盐结合治疗、41例接受药物+饮食干预治疗，5例患者接受药物+透析治疗（其中2例还接受了饮食干预）。常规治疗则是22例接受了含钙磷酸盐结合剂治疗，36例为非含钙磷酸盐结合剂治疗。
1
有效性终点
研究发现，在干预期内，个体化治疗组磷负荷显著低于常规组。在第4周时，个体化治疗组的血磷水平显著低于常规治疗组（1.62±0.45mmol/L vs 1.85±0.45mmol/L；P=0.006），个体化治疗组患者血清磷的最小二乘（LS）平均变化显著大于常规治疗组，具体而言，个体化治疗组下降了0.47（95% CI，-0.56~-0.38）mmol/L，常规治疗组下降了0.23（95% CI，-0.32~-0.14）mmol/L（P = 0.01；图3 a）。血钙和PTH在两组间无显著差异（图3 b和图3 c）。血钙和PTH达标患者比例在两组间也无显著差异。
图3 血磷、血钙、PTH的变化曲线
备注：图3a为血磷、图3 b为血钙、图3 c为PTH；黄色为个体化治疗组，灰色为常规治疗组。
此外，有更多的个体化治疗组患者的血磷＜1.45mmol/L（41% vs 18%；P = 0.006）。
亚组分析发现，当血磷<2.03mmol/l、PTH<300 pg/ml、1 型胶原交联羧基端肽（β-CTX）<1.64 ng/ml时，个体化降磷治疗在降低血磷方面优于常规降磷治疗；而当血磷≥2.03mmol/l、PTH≥300 pg/ml、β-CTX≥1.64 ng/ml时，个体化降磷治疗与常规降磷治疗并无明显差异。
2
安全性终点
未发现与治疗相关的AE（如低白蛋白血症等），且研究期间无患者死亡，研究AE主要来自于磷结合剂所致的胃肠道反应。
专家评述
王梦婧医生
在这项为期4周的临床研究发现，基于个体化降磷计算器的个体化治疗方案优于现行的治疗方案，可以显著降低血磷浓度，使更多患者的血磷达标。亚组分析还提示，对于骨稳定的患者，个体化降磷计算器可以更好地指导治疗。
事实上2017年的KDIGO指南和2018年的中国慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）指南都强调了对高磷血症管理的重要性。然而，两份指南均未明确血磷管理的细节。在临床实践中，血磷的管理主要基于药物说明书和当前的血磷水平，而饮食管理也大多局限于限制蛋白质和食品添加剂的摄入。然而，血磷不仅仅与饮食相关，本研究发现血透人群个体磷代谢差异非常大，在临床实践中未充分考虑该差异，或导致了血磷管理不理想。
此外，血磷水平还存在昼夜规律，空腹血磷不能代表一天的血磷水平。在血磷正常的患者中，仍然有34%~47%患者的每周磷潴留＞500mg。提示，仅依靠血磷水平，特别是空腹血磷水平，不能有效指导血磷管理。
陈靖教授
本研究除了探讨血磷管理的最佳指标，还讨论了血磷管理的治疗方案。我们在研究中发现与增加透析次数相比，磷酸盐结合剂和饮食干预的接受度和依从性更高。这一发现和既往研究一致，即遗漏透析次数和缩短透析时间是最常见的不依从行为。此外，我们还发现，单纯的磷酸盐结合剂不足以维持磷酸盐的平衡，大多数患者都应该接受饮食干预，特别是磷酸盐潴留量＞1900mg/周，但潴留量＜1900mg/周时，方可仅使用磷酸盐结合剂或磷酸盐结合剂+透析治疗。
当发现透析患者合并高磷血症时，一定要注意患者的骨代谢状态。而这也是个体化降磷计算器还需改进的要点。作为最大的储磷库，骨骼的代谢状态决定了血清磷的水平。一项回顾性研究提示，骨代谢相关指标与磷酸盐的水平相关性最高，达到了56.5%。Malluche等人的分析表明，与骨代谢正常的透析患者相比，高转化骨病的透析患者，其血磷水平显著升高。但是，哪些生物标志物能代表骨代谢水平，其截断值为多少仍不明确。这些数据也侧面反映了现行个体化降磷计算器的劣势，即不能很好的反应患者的骨代谢情况，无法将骨代谢情况纳入分析。因此，个体化降磷计算器未来应纳入更多骨代谢标志物，以提高管理精度。
总的来说，个体化降磷计算器可以帮助医生更好的评估透析患者的血磷管理，更适用于骨代谢稳定的患者，为难治性高磷血症提供了新的工具。然而，未来的个体化降磷计算器应纳入更多的骨代谢标志物，以提高管理精度。
参考文献：
1. Wang M, Xiao J, Du Q, et al. Phosphorus balance calculator: an individualized tool for treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2024 Jun 28;39(7):1159-1170.
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。