在过去的几十年里，化学家通过分子骨架编辑策略（如：环扩张、环收缩、单原子交换）对分子结构进行精确改造以增加分子骨架的多样性和复杂性（图1A），目前已成功实现了吲哚、吲唑、嘧啶和喹啉等体系的骨架编辑，同时还能直接应用于药物化学中的骨架跃迁和同位素标记。吡啶及其衍生物在医药、染料、农药等领域具有广泛应用，特别是在农药领域可做百草枯等除草剂以及毒死蜱等杀虫剂，因此吡啶成为骨架编辑的主要候选对象。然而，尽管从吡啶制备苯是一种潜在的交换反应，但是该过程却极具挑战性，这是因为苯和缺电子吡啶杂环的化学性质明显不同，因此化学家应用不同的吡啶官能团化以通过N-C替换来获取先前难以制备的苯。1978年，Kost和Sagitullin等人在碱性条件下通过Zincke中间体3将2-甲基吡啶盐1重排为苯胺2（图1B）。随后，Kano和Morofuji等人对该方法进行了改进。最近，Studer等人报道了一种使用环加成化学的双原子替换方法，即二氢吡啶7发生Diels-Alder反应，随后通过逆环加成反应释放一个C=N单元并得到苯类分子8（Nat. Chem., 2024, 16, 741, 点击阅读详细）。
图1. 研究背景及本文工作。图片来源：Chem
1964年，Schmerling和Toekelt等人通过亲核加成开环-闭环（ANRORC）过程将吡啶转化为苯甲酸，但是该过程产率极低（<6%）并且反应条件苛刻。近日，英国曼彻斯特大学的Michael F. Greaney教授课题组利用ANRORC过程开发了一种通用的通过N→C替换将吡啶转化为苯的方法，以良好的产率一锅法获得多种苯衍生物，同时还能实现生物活性分子的后期修饰。具体过程如下（图1C）：首先，吡啶化合物11经三氟甲磺酸化、与碳亲核试剂的分子间加成得到中间体12，12通过开环得到碳-Zincke类似物 13，然后关环得到碳环14，可能通过消除进行芳构化以得到所需产物苯15，这取决于亲核试剂的结构。相关成果发表在Chem 上。
图2. ANRORC 初步探索。图片来源：Chem
首先，作者将2-苯基吡啶或4-苯基吡啶与Tf2O置于-78 ℃进行反应，然后加入丙二酸二乙酯（亲核试剂）/Et3N并升至室温进行反应，结果显示2-苯基吡啶得到两种简单加成产物17和18的混合物（图2A），其中不期望的4-取代二氢吡啶18是主要产物；而4-苯基吡啶则成功地进行了所需的ANRORC 反应并以52%的产率得到碳环产物20（图2B），20可通过柱色谱纯化并通过X-射线衍射分析证实其结构。进一步优化显示当三氟甲磺酸酐、丙二酸酯和Et3N（相对于吡啶底物）的比例为1.2:1.2:2.5时，产率可提高到83%。随后，作者研究了芳构化步骤，将分离的碳环化合物20和Et3N加热至回流观察到少量的苯甲酸酯21（图3），若在DMF中于140 ℃加热时产率显著提高（80%）。值得一提的是，这两个过程可以一锅法操作，即在完成 ANRORC过程后将溶剂改为DMF并加热3 h，能以50%的产率得到苯甲酸酯21，进一步优化表明在一锅法的第二步中使用K2CO3更有效，以71%的总产率得到苯甲酸21。
图3. 反应条件优化。图片来源：Chem
在最优条件下，作者对吡啶的底物范围进行了考察（图4），结果显示多种4-芳基吡啶（21-30）、3,4-二取代吡啶（34-38）、4-叔烷基取代的吡啶（39-42）甚至生物活性分子（43、45）均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应的苯甲酸酯，尽管4-吸电子基团取代的吡啶（31-33）在ANRORC反应中活性降低，以低产率获得相应的芳烃产物，但是会剩余大量起始吡啶底物。此外，该反应还能耐受多种官能团，例如：甲氧基（22）、三氟甲基（23）、醛基（24、36）、氰基（25）、卤素原子（27、34）、噻吩（28）、叔胺取代基（30、38）、炔基（37）等。值得一提的是，4,4＇-联吡啶也能选择性地转化为4-芳基吡啶 29，此时使用2-氯取代基将其中一个环的三氟甲磺酸化失活。
图4. 吡啶底物范围。图片来源：Chem
接下来，作者研究了酮酯替代品作为亲核试剂的反应效果，结果显示乙酰乙酸乙酯和苯甲酰乙酸乙酯均能有效进行ANRORC反应和芳构化过程，以36-95%的产率获得相应产物（图5A），并且酮消除的芳构化步骤（常温即可进行）要比丙二酸酯容易得多。类似地，乙酰丙酮在三氟甲磺酸化后升温至室温便能以60-94%的产率转化为所需的苯乙酮衍生物49和50（图5B）。另外，使用这些酮酯可以深入了解实现芳构化的消除机制。首先，可以使用苯甲酰乙酸乙酯从39的制备中分离出副产物N-三氟甲磺酰基苯甲酰胺。其次，乙酰乙酸乙酯与4-叔丁基吡啶在室温下的反应表明50%转化为N-C键交换产物39（图5C），50%转化为ANRORC产物52，52是单一的非对映异构体（经纯化和X-射线表征）并且三氟甲磺酰胺和酮呈anti-构型，这些结果表明芳构化以syn-消除机制进行，即三氟甲磺酰胺基团进攻酮以形成初始氮杂环丁烷中间体 54，释放出三氟甲磺酰胺副产物5以形成芳烃产物39。
图5. 使用替代的 1,3-二羰基亲核试剂并提出芳构化机理。图片来源：Chem
如图6A所示，作者利用Baran等人开发的Minisci烷基化反应高选择性地合成了C4位叔烷基化吡啶58和59，后者在本文发展的N-C键交换条件下以高产率得到苯60和61。另外，由于吡啶C4-位苄基氢原子可能会在三氟甲磺酸化时迅速消除为二氢吡啶，因此作者尝试研究C4-位苄基二氟甲基化，所得结构在药物化学中被广泛用作醚和羰基的生物电子等排体替代物以增强效力和理化性质。具体而言：利用Orellana等人提出的方案对4-苄基吡啶62进行苄基氟化（图6B），得到的二氟化物64经N-C键交换顺利地转化为苄基氟化物65（产率：41%）。最后，作者使用市售的丙二酸二乙酯-2-13C一锅法将叔丁基吡啶转化为1-13C标记的苯甲酸酯66（产率：94%、掺入率：>99%，图6C），而ipso-13C标记苯的传统合成方法则需要繁琐的合成路线。
图6. 合成应用。图片来源：Chem
总结
Michael F. Greaney教授课题组利用ANRORC过程开发了一种通用的通过N→C替换将吡啶转化为苯的方法，以良好的产率一锅法获得多种苯衍生物。该方法还能实现生物活性分子的后期修饰以及合成其它方法难以制备的苯类分子（包括1-13C标记的苯甲酸酯），这也进一步展现出该方法的实用性。
Synthesis of benzenes from pyridines via N to C switch
Aífe Conboy, Michael F. Greaney*
Chem, 2024, 10, 1940-1949, DOI: 10.1016/j.chempr.2024.05.004
导师介绍
Michael F. Greaney
https://www.x-mol.com/university/faculty/2412