GLP-1的红利期正在消退，无论是巨头还是Biotech，都在面对减肥药市场的“淘汰
赛”，疗效、产能、仿制药、价格、停药反跳等问题都在考验GLP-1玩家们的创新潜力。
巨头们被GLP-1推向最高点后暴跌。
仅7月的最后两周，礼来与诺和诺德股价分别下跌15%和11%，其中礼来市值仍在持续下降，距离7月15日最高点（9013亿美元）约下降约1500亿美元。
这次煽动翅膀的蝴蝶是小公司Viking Therapeutics，其公布GLP-1R/GIPR双重激动剂VK2735在肥胖症的2期中的积极结果后，7月25日礼诺股价应声大跌，Viking盘中暴涨39%，截至日前市场恢复冷静后，Viking市值仍较24日上涨了15%。
从已公布的数据来看，接受15mg剂量VK2735治疗13周的患者体重减轻达14.7%（与基线相比），这一结果远超Zepbound（替尔泊肽）的5.9%减重和Wegovy（司美格鲁肽）的3.6%减重。
与此同时，还有一家GLP-1玩家也在狙击礼诺。
7月25日，罗氏公布其口服版GLP-1受体激动剂数据，能够在四周内帮助没有2型糖尿病的肥胖者体重减轻7.3%。
仅仅两周时间，头部GLP-1玩家上升趋势受阻，未来该赛道在疗效、减重时间、剂型等方面全面内卷，如当初的PD-1一样，GLP-1的战争已经进入差异化、精细化、白热化。
01、第一战：适应症扩展
MNC不会缺席肥胖市场，但在面对专利悬崖时倾向于将精力放在更具有高市场价值的管线上，同时也在差异化的应对一场长期的竞争。
部分MNC选择暂避锋芒，诺华表示将不会加入GLP-1 / GIP系列药物的竞争。辉瑞目前正在测试三种新的减肥药，其中一种使用新型非 GLP-1 减肥药机制。
另一部分MNC正在适应症和给药方式上加码：阿斯利康对GLP-1的定位是超越短期减肥，提供长期的体重管理，解决心脏代谢风险和器官保护；而罗氏花费27亿美元押注在口服版GLP-1受体激动剂，并研究抗肌肉生长抑制素抗体与GLP-1的联用在未来如何进一步发挥作用。
除了在大方向上与已获批产品拉开距离，GLP-1的适应症还有更多故事可以讲。
揭示GLP-1的结构和功能的4位科学家之一的Daniel Drucker教授表示，GLP-1类药物真正有趣的地方之一在于，除了控制血糖和体重外，它们似乎还能减少慢性代谢疾病的并发症，例如心力衰竭、中风、脂肪肝等。
礼诺两家已经在探索除了降糖和减重两大板块的更多适应症。
早已夯实糖尿病适应症的礼来，将新适应症的目光放在睡眠呼吸暂停、MASH以及动脉粥样硬化性心血管疾病上。
而诺和诺德则公布了semaglutide治疗肾脏疾病的研究结果，同时在MASH和AD领域也有相关研究。
大厂们不断延伸触角，直到碰到GLP-1类药物最重的墙壁——副作用以及停药反跳。
已上市GLP-1常见的不良反应包括胃肠道反应，glp-1该类反应发生率高达40%以上，在慢性病的长期管理中患者可能会因为药物的给药周期和副反应而更换药物。
真实世界数据显示GLP-1的依从性挑战主要集中在前12周、一年和两年。一般来说，用户适应了前12周带来的副作用后，脱落的概率会大幅下降。使用Wegovy的用户在2年后的依从性达到24%，依然具有挑战的空间。
GLP-1真实世界数据研究
GLP-1除了从单靶点到双靶点以疗效留住患者以外，可能会变得更加长效，从利拉鲁肽一天一次的到司美格鲁肽一周一次，再到甘李药业“两周一次”的实验推进，这一领域的长效剂型还有大量的空间可以期待。
停药反跳现象则是整个减肥药领域普遍面临的挑战，发表在《美国医学会杂志》上的一项研究显示，服用Zepbound 36周后转而服用安慰剂的参与者，在随后的52周内体重平均反弹了14.8%；而继续使用Zepbound的参与者体重平均减轻了5.5%。
尽管目前司美格鲁肽和替尔泊肽的“尝鲜者”众多，但随着GLP-1类减重药物的增多，最后能够减少停药反跳、降低副作用概率等会是GLP-1类药物的关键竞争指标之一。
02、第二战：产能天王山
以上数据显示GLP-1类药物想要不反跳，现阶段则更需要长时间使用，根据诺和诺德公布的司美格鲁肽Ⅲ期临床数据，在不同群体中给药68周效果更明显，减重比例在10.6%—18.2%之间。司美格鲁肽每周一次，加上注射剂需要搭配注射器使用，因此GLP-1类药物突破临床走入商业化阶段后，如同当初的mRNA药物一般，遭遇产能困境。
早在2023年，欧洲药品管理局就已经表示Ozempic将面临较长时间的供应短缺，这个现状整整持续了一年之久。
2024年竞争更加激烈，FDA在中更新的药品短缺数据库显示：礼来减肥药Zepbound和糖尿病药物Mounjaro的大部分剂量将在今年第二季度出现供应短缺；另外，诺和诺德也呈现了同样的问题，部分剂量的减肥药Wegovy和糖尿病药物Ozempic也供不应求。
诺和诺德疯狂建厂。
2023年11月，诺和诺德先后宣布扩建位于丹麦和法国的两家工厂，投资总计约80亿美元；今年1月，诺和诺德母公司收购了CDMO公司Catalent，获得了该公司位于意大利、比利时和美国的灌装工厂。有意思的是，此前Catalent曾是礼来的CDMO供应商，因此礼来也建议FDA发起对竞争对手的反垄断调查。
2024年3月19日，诺和诺德中国称将在天津投资约40亿元用于无菌制剂扩建项目，包括预填充注射笔生产线及成品车间，诺和诺德正在全球建立厂房以增加司美格鲁肽产能。
礼来拉上CDMO增加产能。
礼来多肽供应商Corden Pharma宣布9亿欧（约70亿元）扩产的新闻，狠狠的震惊了友商。不止于此，礼来还在合作的包括Polypeptide、Bachem、合全药业等API领域CDMO玩家。
除此之外，礼来也在逐步扩大自身制造能力，自2020年以来，礼来已计划投入超过160亿美元在美国、爱尔兰、和德国建立新的生产基地，扩大其替尔泊肽产能。
03、第三战：仿制狙击
其实不止“GLP-1双雄”想要提升产能，仿制药企业也想。
以中国和印度市场为例，司美格鲁肽的核心专利都将于2026年到期，如果没法延长专利期，全球仿制药企业将疯狂涌入。
印度许多药企，如四大仿制药巨头太阳制药、西普拉、瑞迪制药和Lupin等，都已表示正在投入研发司美格鲁肽。
国内方面，华东医药子公司中美华东曾向国家知识产权局递交了司美格鲁肽核心专利的无效申请。2022年9月，国家知识产权局宣告原研司美格鲁肽GLP-1化合物专利被全部无效，原因是诺和诺德“未公开司美格鲁肽核心化合物的实验结果数据”。对此，诺和诺德提起专利诉讼，目前该专利处于行政诉讼二审阶段。
随后，有大量国内仿制药企业开始陆续布局GLP-1。2024年4月，九源基因递交了司美格鲁肽生物类似药的上市申请，成为国内首家报产该药物的企业。其申报的适应症为成人2型糖尿病患者的血糖控制。
当然，如果诺和诺德在专利诉讼中获胜，九源基因的产品上市可能会受到阻碍，从而减轻对诺和诺德的竞争压力。九源基因自己也承认了这一点，认为“除非法院最终决定该专利无效，否则‘吉优泰’无法在专利到期前商业化”。
除了九源基因（吉优泰），国产司美格鲁肽进入（糖尿病适应症）三期临床阶段的包括：华东医药、博唯生物、四环医药、珠海联邦、丽珠集团、正大天晴、质肽生物、倍特药业等。另外，还有石药集团、齐鲁制药、特瑞药业、翰宇药业、华润双鹤的司美格鲁肽属于化学合成工艺（中国化药注册分类2.2类）。
超链接：首个仿制版在华获受理，司美格鲁肽被全线“狙击”
有评论认为，当参与者激增时，便不得不面对研发和生产双双“内卷”的局面，这固然会激发企业研制更优的GLP-1产品，却也让企业失败出局的风险变大。
04、第四战：价格的天平
已有印度制药公司表示，随着新的药物合成方法被开发出来，未来GLP-1药物至少可能会降低一半成本，并可能最终使价格达到目前药物售价的十分之一。
Nature 对此曾在首页发表评论：中印出手，能打一折。
不管是新型GLP-1药物的“围追”，还是仿制药企的“堵截”，都加剧了礼诺两方的危机感。礼来针对GLP-1药物推出一项商业储蓄卡计划,允许部分购买商业保险的人以25美元的价格购买一个月或三个月的处方药。诺和诺德储蓄卡最低只需要支付25美金，就能获得3个月处方药的降糖剂量。
两家公司业务在2023年下半年有比较好的环比增长，也是跟储蓄卡计划有一定的关系。
政府机构也会对价格的天平施加压力，2024年7月初美国总统拜登在《今日美国》上发表文章，要求诺和诺德、礼来必须降低以GLP-1为首的糖尿病药物价格。
“如果这些药物的价格没有大幅降低，它们有可能使美国医疗保健系统破产”，拜登说。
当然，影响GLP-1最终售价的因素还包括上游包材和原料，前文提到礼来和诺和诺德通过各自的方式扩大产能，而在包材领域，长期和高人群会催生更庞大的市场。
据德邦证券医药模型测算，2030年全球胰岛素端+GLP-1端注射笔需求量95.42亿支，其中，GLP-1注射笔市场规模263.8亿元。
随着越来越多的GLP-1玩家涌入，相关产品的获批和适应症的拓展会越来越快，而价格会在多种因素的加持下不断走低。供应链方向，仅注射笔的扩产也需要近10个月的准备期，后来者能否全副武装，在GLP-1烽火连天的战役中占据一席之地犹未可知。