慢性乙型肝炎(CHB)是大陆常见的肝脏慢性炎症性疾病，常导致肝实质持续损伤，继而发生肝纤维化，最终可导致肝硬化、肝功能衰竭、肝癌等不良结局。然而目前尚不明确免疫耐受期CHB患者的不同乙肝病毒(HBV) DNA水平与肝纤维化的关系。近期，南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授、黄睿副教授团队联合苏州市第五人民院朱传武、朱莉教授团队及淮安市第四人民医院刘兴祥教授团队，探讨了HBeAg阳性、丙氨酸转氨酶(ALT)正常且HBV DNA相对较高的CHB患者肝纤维化与HBV DNA水平之间的关系，医脉通特此摘译，以供临床医生参考。
一、
研究方法
研究纳入来自江苏省三家医院的622例ALT正常HBV DNA≥6 log10IU/mL的HBeAg阳性CHB患者。根据患者HBV DNA水平高低分为三组：HBV DNA较低水平组（6-7 log10IU/mL，n = 117）、HBV DNA中等水平组（7-8 log10IU/mL，n = 324）以及HBV DNA高水平组（≥8 log10IU/mL，n = 181）。使用APRI、FIB-4、瞬时弹性成像或肝活检评估肝纤维化。
二、
研究结果
1. 临床特征
患者中位年龄为33.0岁，其中男性患者占57.9%。ALT、HBsAg、HBeAg、HBV DNA中位数分别为24.0 U/L、4.6 log10IU/mL、3.1 log10S/CO和7.7 log10IU/mL（表1）。APRI和FIB-4中位数分别为0.27和0.72（表2）。152例患者接受肝脏瞬时弹性成像检查，66例患者接受肝活检，LSM中位数为5.7 kPa，肝活检确诊为显著纤维化（≥S2）的患者占36.4%（表2）。
表1 不同HBV DNA亚型临床特征比较
表2 不同HBV DNA亚型肝纤维化程度比较
2. 不同HBV DNA亚型临床特征及肝纤维化比较
HBV DNA较低水平组、中等水平组及高水平组患者占比分别为18.8%、52.1%和29.1%。
与中等水平及高水平HBV DNA的患者相比，HBV DNA较低水平的患者年龄更大，男性比例、AST水平、碱性磷酸酶(ALP)水平、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)及总胆红素(Tbil)水平更高，P＜0.05。而与中等水平及高水平HBV DNA的患者相比，HBV DNA较低水平的患者PLT水平、白蛋白（ALB）水平及HBsAg水平更低，P <0.05。（表1）
在肝纤维化方面，HBV DNA较低水平组患者的肝纤维化程度高于中等水平及高水平组，较低水平组患者APRI为0.33，中等水平组为0.26，高水平组为0.26，P <0.001；较低水平组患者FIB-4为1.03，中等水平组为0.71，高水平组为0.68，P <0.001；较低水平组患者LSM为7.1kPa，中等水平组为5.6kPa，高水平组为5.5kPa，P =0.086。
对66例接受肝活检的患者进行亚组分析，结果显示，HBV DNA较低水平组患者显著纤维化（72.7% vs. 34.1% vs.14.3%，P =0.009）及肝硬化（18.2% vs. 2.4% vs.0%，P =0.009）患者比例显著高于中等水平及高水平组（表2）。
总体而言，与中等水平及高水平HBV DNA的患者相比， HBV DNA较低水平患者出现显著肝纤维化（24.8% vs. 9.9% vs. 3.3%，P <0.001）和肝硬化（7.7% vs. 2.5% vs. 1.1%，P=0.004）的比例更高（图1A、B）。
图1 不同 HBV DNA 亚型中显著纤维化和肝硬化的比例
3. IT期CHB患者显著肝纤维化的相关因素
采用Logistic回归分析方法，分析IT期CHB患者存在显著肝纤维化的相关因素（表3）。在单变量分析中，男性、中性粒细胞、淋巴细胞、ALP、GGT、Tbil水平较高、ALB和HBV DNA水平较低与显著肝纤维化相关。在多变量分析中，相对于高水平HBV DNA，较低水平HBV DNA（OR=4.968，95%CI 1.706～14.473，P =0.003）和中等水平HBV DNA（OR=3.095，95%CI 1.165～8.222，P =0.023）仍然是显著肝纤维化的独立危险因素。
表3 与显著肝纤维化相关的临床参数分析
4. 不同年龄组HBV DNA水平与肝纤维化的关系
年龄<30岁患者中，HBV DNA较低、中、高的比例分别为11.0%、58.1%和31.0%。三组之间的APRI、FIB-4、LSM值以及显著肝纤维化和肝硬化比例均无明显差异（图1C和D）。年龄<30岁组有8例患者接受了肝活检。虽然HBV DNA较低水平组患者（75.0%）显著肝纤维化的比例高于中等组患者（25.0%）和高水平组患者（20.0%），但差异无统计学意义（P =0.129）。
年龄≥30岁患者中，与HBV DNA中等水平和高水平患者相比，较低水平组患者的APRI值（0.35 vs. 0.27 vs. 0.25，P<0.001 ）、FIB-4值（1.16 vs. 0.79 vs. 0.71，P <0.001）和LSM值（7.4 vs. 5.5 vs. 5.5，P =0.033）更高。与HBV DNA中等水平和高水平患者相比，较低水平组患者的显著肝纤维化（26.0% vs.11.1% vs.2.3%，P <0.001）和肝硬化（9.0% vs. 3.0% vs. 0.8%，P =0.003）的比例也更高（ 图1 E和F）。
在年龄<30岁患者组中，HBV DNA水平与显著纤维化无关。然而，在年龄≥30岁组中，与高HBV DNA相比，中等HBV DNA（OR 6.487，95%CI 1.489–28.255，P =0.013）和较低HBV DNA（OR 8.618，95%CI 1.836–40.458，P =0.006）是显著纤维化的独立危险因素（表4）。
表4 不同年龄组与显著肝纤维化相关的临床参数分析
三、
研究结论
对于ALT正常且病毒载量较高的HBeAg阳性CHB患者，较低的HBV DNA水平与更严重的肝纤维化相关，尤其是对于30岁以上的患者。这些患者更应积极评估纤维化程度，并考虑抗病毒治疗。
专家简历
吴超 教授
- 南京大学医学院附属鼓楼医院感染科主任医师、教授、博士生导师
- 江苏省医学会感染病学分会前主任委员
- 中华医学会感染病学及肝病学分会委员
- 南京大学病毒与感染病研究所所长
- 美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL）会员
- 欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID）会员
- 以第一负责人承担国家自然科学基金及重大专项4项、国家传染病重大专项子课题及省部级科研项目8项
- 发表SCI收录论文150余篇，包括Lancet Infect Dis、Lancet Gastroenterol Hepatol、Lancet Reg Health West Pac、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther等，其中3篇论著入选ESI高被引论文。为10余个SCI期刊的编委及特约审稿人。
参考文献：
Wang J, Zhu L, Zhang Z, Zhang S, Pan Y, Li Y, Cao F, Jiang C, Fan T, Xiong Y, Liu J, Chen Y, Yin S, Tong X, Zhu C, Liu X, Li J, Wu C, Huang R. Lower HBV DNA level is associated with more severe liver fibrosis in HBeAg-positive chronic hepatitis B with normal alanine transaminase. Virol J. 2024 Jun 4;21(1):127. doi: 10.1186/s12985-024-02368-0. PMID: 38835029; PMCID: PMC11151594.
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